Jakie metody badawcze wykorzystano w eksperymencie na modelu zwierzęcym?
Badanie eksperymentalne przeprowadzone na modelu zwierzęcym wykazało, że tirzepatide, dualny agonista receptorów GLP-1 i GIP, skuteczniej niż liraglutide zmniejsza śmiertelność w modelu uszkodzenia serca wywołanego angiotensyną II. Badacze porównali działanie obu analogów inkretyn na funkcję i strukturę serca u myszy z indukowanym uszkodzeniem mięśnia sercowego.
W eksperymencie wykorzystano 5-miesięczne myszy Balb/c, u których zastosowano ciągłą infuzję angiotensyny II przez 14 dni w celu wywołania uszkodzenia serca prowadzącego do obniżenia frakcji wyrzutowej lewej komory. Zwierzęta podzielono na sześć grup: kontrolną z operacją pozorowaną (Sham) oraz z infuzją angiotensyny II (AngII), przy czym w każdym przypadku zastosowano leczenie placebo (Veh), tirzepatidem (TZP) lub liraglutidem (Lira). Badacze monitorowali parametry echokardiograficzne, elektrokardiograficzne oraz przeprowadzili szczegółowe analizy histologiczne i molekularne tkanki sercowej.
Jakie efekty kardioprotekcyjne wykazują analogi inkretyn?
Infuzja angiotensyny II spowodowała znaczący spadek funkcji skurczowej i rozkurczowej serca oraz wywołała zmiany strukturalne w postaci przerostu i włóknienia mięśnia sercowego. W grupie otrzymującej jedynie infuzję angiotensyny II (AngII/Veh) śmiertelność wyniosła 60%. Leczenie liraglutidem zmniejszyło śmiertelność do 40%, jednak różnica ta nie była istotna statystycznie. Natomiast tirzepatide znacząco obniżył śmiertelność do zaledwie 20% (p=0,038 vs AngII/Veh).
Oba analogi inkretyn wywołały istotną redukcję masy ciała zwierząt, co jest zgodne z ich znanym działaniem klinicznym. W grupach z operacją pozorowaną tirzepatide spowodował redukcję masy ciała o 6,7%, a liraglutide o 8,3%, natomiast w grupach z infuzją angiotensyny II tirzepatide wywołał najsilniejszą redukcję masy ciała. Warto zaznaczyć, że sama infuzja angiotensyny II spowodowała 12,8% redukcję masy ciała w porównaniu do grup kontrolnych, co prawdopodobnie wiąże się z dysfunkcją serca, zmniejszonym przyjmowaniem pokarmu i aktywacją układu współczulnego.
Zarówno tirzepatide, jak i liraglutide zachowały funkcję serca po dwóch tygodniach infuzji angiotensyny II, co potwierdzono parametrami echokardiograficznymi (frakcja wyrzutowa, frakcja skracania, indeks sercowy). Tirzepatide wykazał dodatkowo ochronne działanie na funkcję skurczową serca już po pierwszym tygodniu terapii, co sugeruje szybszy efekt kardioprotekcyjny w porównaniu do liraglutidu.
- Badanie przeprowadzono na 5-miesięcznych myszach Balb/c z indukowanym uszkodzeniem serca
- Tirzepatide znacząco obniżył śmiertelność do 20% (vs 60% w grupie kontrolnej)
- Oba analogi inkretyn (tirzepatide i liraglutide) wykazały działanie kardioprotekcyjne poprzez:
– zachowanie funkcji serca
– zmniejszenie włóknienia
– redukcję przerostu mięśnia sercowego
– łagodzenie zaburzeń elektrokardiograficznych - Tirzepatide wykazał szybszy efekt ochronny na funkcję skurczową serca (już po pierwszym tygodniu)
Jakie zmiany strukturalne i molekularne zachodzą w sercu?
Angiotensyna II spowodowała istotne zmiany strukturalne w sercu, w tym wzrost masy lewej komory i grubości jej ściany tylnej. Leczenie tirzepatidem lub liraglutidem zapobiegło zwiększeniu masy lewej komory, choć nie wpłynęło na zwiększenie grubości ściany tylnej. Tirzepatide spowodował również znaczącą redukcję wymiarów lewej komory w skurczu i rozkurczu w porównaniu do samej infuzji angiotensyny II.
Analiza elektrokardiograficzna wykazała zaburzenia przewodzenia i repolaryzacji w grupie AngII/Veh, w tym wydłużenie czasu trwania zespołu QRS, ujemny odcinek JT oraz zlanie fal J i T. Zarówno liraglutide, jak i tirzepatide łagodziły te zmiany. Ponadto infuzja angiotensyny II wywołała istotny wzrost częstości akcji serca, który nie wystąpił w grupach leczonych analogami inkretyn, co może sugerować, że leki te zmniejszają potrzebę adaptacji chronotropowej w odpowiedzi na stres hemodynamiczny wywołany angiotensyną II.
Badanie histologiczne i analiza ekspresji genów wykazały, że infuzja angiotensyny II zwiększyła włóknienie serca oraz ekspresję markerów włóknienia (Ctgf i Col3a1) i przerostu (Nppa i Nppb). Oba analogi inkretyn znacząco zmniejszyły ekspresję tych markerów. Tirzepatide zredukował również przerost kardiomiocytów spowodowany angiotensyną II i zwiększył gęstość naczyń włosowatych w porównaniu do grupy AngII/Veh. Interesujące jest, że w grupach z operacją pozorowaną liraglutide spowodował znaczący wzrost gęstości naczyń włosowatych w porównaniu do kontroli.
W aspekcie stanu zapalnego, angiotensyna II spowodowała istotny wzrost stężenia białka C-reaktywnego (CRP) w surowicy, który został znormalizowany przez tirzepatide. Zaobserwowano również ujemną korelację między poziomem CRP a powierzchnią ciała myszy, co wskazuje, że choć tirzepatide w połączeniu z infuzją angiotensyny II zmniejszył powierzchnię ciała, nie zwiększył stężenia CRP w organizmie. Nie zaobserwowano natomiast zmian w poziomie cytokin prozapalnych (TNFα, IFNα, IFNγ, IL-6, CCL2, CXCL1) ani nacieków komórek zapalnych (makrofagi Iba1, limfocyty T CD3, leukocyty CD45) w tkance sercowej.
- Tirzepatide działa jako koagonista receptorów GLP-1 i GIP (w przeciwieństwie do liraglutidu działającego tylko na GLP-1)
- Przewaga tirzepatide może wynikać z:
– większego powinowactwa do receptora GIP
– hamowania szlaku TLR4/NF-kB/NLRP3
– modulacji ekspresji SERCA2 i fosforylacji PLN
– hamowania ekspresji TGF-β - Wyniki sugerują potencjalne korzyści ze stosowania tirzepatide u pacjentów z niewydolnością serca z obniżoną frakcją wyrzutową
Czy mechanizmy działania tłumaczą korzystny wpływ tirzepatide?
Badacze sugerują, że różnice w działaniu obu leków mogą wynikać z ich mechanizmu działania – liraglutide działa wyłącznie na receptor GLP-1, podczas gdy tirzepatide jest koagonistą receptorów GLP-1 i GIP, z większym powinowactwem do receptora GIP. Receptor GIP jest obecny w kardiomiocytach i może bezpośrednio wpływać na procesy komórkowe w sercu. Wcześniejsze badania wykazały, że tirzepatide może hamować szlak TLR4/NF-kB/NLRP3 oraz modulować ekspresję SERCA2 i fosforylację PLN, co może być kluczowe dla jego działania kardioprotekcyjnego. Ponadto GIP może hamować indukowaną przez angiotensynę II ekspresję TGF-β, ważnego mediatora przerostu serca i powiększenia kardiomiocytów.
Wyniki tego badania przedklinicznego sugerują, że tirzepatide może mieć przewagę nad liraglutidem w ochronie serca w modelu niewydolności serca z obniżoną frakcją wyrzutową. Oba leki wykazały działanie kardioprotekcyjne poprzez zmniejszenie włóknienia i przerostu serca oraz zachowanie funkcji serca, jednak tirzepatide dodatkowo znacząco zmniejszył śmiertelność. Te obiecujące wyniki pomagają odpowiedzieć na pytanie, czy analogi inkretyn mają potencjalnie korzystny czy szkodliwy wpływ u pacjentów z niewydolnością serca z obniżoną frakcją wyrzutową. Potrzebne są jednak dalsze badania, aby zrozumieć dokładny mechanizm działania tych leków w niewydolności serca.
Podsumowanie
Badanie eksperymentalne na myszach Balb/c wykazało wyższą skuteczność tirzepatide w porównaniu z liraglutidem w ochronie serca przed uszkodzeniem wywołanym angiotensyną II. Tirzepatide znacząco obniżył śmiertelność do 20%, podczas gdy w grupie kontrolnej wynosiła ona 60%. Oba analogi inkretyn skutecznie chroniły funkcję serca, zmniejszały włóknienie i przerost mięśnia sercowego oraz łagodziły zaburzenia elektrokardiograficzne. Tirzepatide wykazał dodatkowo szybszy efekt kardioprotekcyjny i silniejszą redukcję masy ciała. Przewaga tirzepatide może wynikać z jego podwójnego mechanizmu działania jako koagonisty receptorów GLP-1 i GIP. Wyniki sugerują potencjalne korzyści ze stosowania tirzepatide u pacjentów z niewydolnością serca z obniżoną frakcją wyrzutową.
