Czy zmienia się panorama cukrzycy i otyłości?
Badania porównujące skuteczność semaglutidu i liraglutydu u polskich pacjentów z cukrzycą typu 2 i otyłością dostarczają ważnych wniosków dotyczących efektywności tych dwóch analogów GLP-1 w warunkach rzeczywistej praktyki klinicznej. Prospektywne, obserwacyjne badanie kohortowe przeprowadzone w Polsce w 2024 roku objęło 460 pacjentów z nowo zdiagnozowaną cukrzycą typu 2 i otyłością, którzy wcześniej nie osiągnęli redukcji masy ciała metodami niefarmakologicznymi.
W 2025 roku wprowadzono do praktyki klinicznej dwa terminy: “otyłość przedkliniczna” i “otyłość kliniczna”, mające na celu wczesną diagnostykę i leczenie pacjentów z nadmiarem tkanki tłuszczowej i jej konsekwencjami zdrowotnymi. Jednak od ponad pół wieku używany jest również termin “diabesity”, który podkreśla ścisły związek między nadwagą a cukrzycą typu 2. Nadmiar tłuszczu trzewnego prowadzi do insulinooporności i stanowi kamień milowy w rozwoju cukrzycy.
Siedzący tryb życia, w połączeniu z dietą wysokoenergetyczną, skutkuje rosnącą liczbą osób z otyłością, której częstość występowania więcej niż podwoiła się w latach 1990-2022. W 2022 roku 16% populacji w wieku 18 lat i starszej cierpiało na otyłość, a na całym świecie było około 890 milionów otyłych dorosłych. Szacuje się, że liczba otyłych dorosłych wzrośnie do 1,53 miliarda w 2035 roku, co oznacza wzrost o 72%. Według danych z 2021 roku, 10,5% populacji w wieku 20-79 lat miało cukrzycę, przy czym prawie połowa nie była świadoma tego schorzenia. Przewiduje się, że do 2045 roku jeden na ośmiu dorosłych, około 783 miliony, będzie miało cukrzycę typu 2, co oznacza wzrost o 46%.
Konsekwencje zdrowotne otyłości są dobrze zdefiniowane i obejmują między innymi cukrzycę typu 2, dyslipidemię, nadciśnienie tętnicze, stłuszczeniową chorobę wątroby związaną z zaburzeniami metabolicznymi (MAFLD), obturacyjny bezdech senny (OSA), niewydolność serca, chorobę niedokrwienną serca, nowotwory i chorobę zwyrodnieniową stawów. Wszystkie one odpowiadają za wyższą ogólną i sercowo-naczyniową zachorowalność i śmiertelność wśród pacjentów otyłych. W 2019 roku 5 milionów zgonów z powodu chorób niezakaźnych było związanych z wyższym niż optymalny wskaźnikiem masy ciała (BMI).
Czy semaglutyd wyprzedza liraglutyd w badaniach klinicznych?
W badaniu pacjenci zostali podzieleni na dwie grupy: 333 osoby otrzymujące semaglutyd (1 mg podskórnie raz w tygodniu) oraz 133 osoby otrzymujące liraglutyd (3 mg podskórnie raz dziennie). Obie grupy były podobne pod względem płci, wieku, czasu trwania otyłości oraz wyjściowych wartości BMI i HbA1c. Jedyną istotną różnicą była częstość występowania nadciśnienia tętniczego, które stwierdzono u 39,64% pacjentów w grupie semaglutydu i 28,79% w grupie liraglutydu (p=0,028). Okres obserwacji wynosił 12 miesięcy, podczas których monitorowano zmiany w poziomie HbA1c, BMI, obwodzie talii oraz występowanie działań niepożądanych.
Po roku leczenia zaobserwowano, że oba leki skutecznie obniżały poziom HbA1c – w grupie semaglutydu nastąpił spadek z 6,09 ± 1,14% do 5,42 ± 0,82% (średnia redukcja o 0,67 ± 0,37%, p<0,0001), a w grupie liraglutydu z 5,78 ± 0,75% do 5,17 ± 0,54% (średnia redukcja o 0,61 ± 0,28%, p<0,001). Różnica między grupami w zakresie redukcji HbA1c nie była statystycznie istotna (p=0,711).
Istotne różnice między grupami ujawniły się natomiast w zakresie redukcji masy ciała. BMI zmniejszyło się o 5,36 ± 3,45 kg/m² w grupie semaglutydu i o 4,41 ± 4,63 kg/m² w grupie liraglutydu (p<0,0001 dla zmian wewnątrzgrupowych). Porównanie między grupami wykazało statystycznie istotną przewagę semaglutydu (p=0,017). Jeszcze bardziej wyraźną różnicę zaobserwowano w redukcji obwodu talii – semaglutyd prowadził do zmniejszenia o 10,7 ± 5,3 cm, podczas gdy liraglutyd o 7,2 ± 5,9 cm (p=0,002), co ma szczególne znaczenie kliniczne w kontekście redukcji tkanki tłuszczowej trzewnej i związanego z nią ryzyka kardiometabolicznego.
Analiza regresji wielokrotnej wykazała, że redukcja HbA1c była istotnie związana z wyjściowym poziomem HbA1c, typem stosowanego analogu GLP-1, płcią oraz wiekiem pacjenta. Z kolei ostateczna redukcja BMI była znacząco związana z wyjściowym poziomem HbA1c, wyjściowym BMI oraz rodzajem stosowanego analogu GLP-1, przy czym terapia semaglutydem wiązała się z większą redukcją BMI.
Profil bezpieczeństwa obu leków był podobny, z przewagą działań niepożądanych ze strony przewodu pokarmowego. W grupie semaglutydu częściej występowały nudności (48,64% vs 41,35%), wymioty (47,74% vs 36,09%, p=0,022), zaparcia (45,64% vs 41,35%) i zapalenie żołądka (26,72% vs 21,81%). Biegunka była częstsza w grupie liraglutydu (23,31% vs 15,91%). Statystycznie istotna różnica między grupami dotyczyła tylko częstości występowania wymiotów, które były częstsze u pacjentów leczonych semaglutydem.
Kluczowe wyniki badania porównawczego:
- Semaglutyd wykazał większą skuteczność w redukcji masy ciała niż liraglutyd:
– BMI: spadek o 5,36 kg/m² vs 4,41 kg/m²
– Obwód talii: redukcja o 10,7 cm vs 7,2 cm - Oba leki podobnie skutecznie obniżały poziom HbA1c:
– Semaglutyd: redukcja o 0,67%
– Liraglutyd: redukcja o 0,61% - Profil działań niepożądanych był zbliżony, głównie dotyczyły układu pokarmowego (nudności, wymioty, zaparcia)
Czy wyniki metaanaliz potwierdzają większą skuteczność semaglutydu?
Wyniki tego badania są zgodne z wcześniejszymi metaanalizami i badaniami klinicznymi, które wykazały, że semaglutyd skuteczniej redukuje masę ciała niż liraglutyd, przy podobnej skuteczności w zakresie kontroli glikemii. Metaanaliza przeprowadzona przez Wen i wsp. wykazała, że semaglutyd miał większy wpływ na średnią redukcję masy ciała w porównaniu z liraglutydem. Oba leki były związane z działaniami niepożądanymi o minimalnym do umiarkowanego nasileniu, z których większość dotyczyła przewodu pokarmowego.
W innej metaanalizie Ma i wsp. uwzględnili 61 randomizowanych badań klinicznych. Na podstawie porównania wewnątrzklasowego semaglutyd 2,4 mg był jedną z najbardziej skutecznych interwencji w zmniejszaniu masy ciała, poziomu HbA1c i stężenia glukozy na czczo oraz obniżaniu wartości ciśnienia krwi. Podobnie w metaanalizie Hu i wsp. semaglutyd był lepszy od innych analogów GLP-1 w zmniejszaniu masy ciała i poprawie kontroli glikemii. Co więcej, semaglutyd okazał się związany z lepszymi wynikami w zakresie niewydolności serca i śmiertelności sercowo-naczyniowej u pacjentów otyłych bez cukrzycy typu 2.
Większa redukcja obwodu talii obserwowana przy stosowaniu semaglutydu podkreśla jego wyższą skuteczność nie tylko w ogólnej redukcji masy ciała, ale szczególnie w zmniejszaniu otyłości trzewnej – kluczowego celu w leczeniu cukrzycy typu 2. Nasze wyniki wskazują, że leczenie semaglutydem skutkowało znacznie większą redukcją obwodu talii w porównaniu z liraglutydem po 12 miesiącach terapii (-10,7 ± 5,3 cm vs -7,2 ± 5,9 cm; p = 0,002). Ustalenia te mają istotne znaczenie kliniczne, ponieważ otyłość centralna, szczególnie tłuszcz trzewny, jest silnie związana z patogenezą insulinooporności, przewlekłego stanu zapalnego i chorób sercowo-naczyniowych.
Prognozy epidemiologiczne otyłości i cukrzycy:
- Przewidywany wzrost liczby otyłych dorosłych do 2035 roku:
– Z 890 milionów do 1,53 miliarda
– Wzrost o 72% - Prognoza występowania cukrzycy typu 2 do 2045 roku:
– Wzrost do 783 milionów osób
– Co 8 dorosły będzie chorował na cukrzycę
– Wzrost o 46% - W 2019 roku 5 milionów zgonów z powodu chorób niezakaźnych było związanych z podwyższonym BMI
Co kryje się za wyższą efektywnością semaglutydu?
Mechanizmy leżące u podstawy wyższej skuteczności semaglutydu w redukcji masy ciała i tkanki tłuszczowej mogą być związane z jego unikalnymi właściwościami farmakokinetycznymi i farmakodynamicznymi. Semaglutyd, jako analog GLP-1 podawany raz w tygodniu, charakteryzuje się wysokim powinowactwem do albumin i zapewnia przedłużoną aktywację receptorów oraz trwały efekt inkretynowy w porównaniu z liraglutydem podawanym raz dziennie. Ten wydłużony okres półtrwania skutkuje bardziej konsekwentnym hamowaniem apetytu, opóźnionym opróżnianiem żołądka i wzmocnieniem sygnałów sytości poprzez szlaki podwzgórzowe.
Ponadto dowody sugerują, że semaglutyd ma silniejszy wpływ na zachowania żywieniowe związane z nagrodą poprzez modulowanie szlaków dopaminergicznych w mózgu, zmniejszając tym samym pragnienie spożywania pokarmów o wysokiej zawartości tłuszczu i cukru. Te centralne efekty dotyczące spożycia pokarmu, w połączeniu z działaniami obwodowymi na motorykę przewodu pokarmowego i wrażliwość na insulinę, prawdopodobnie wyjaśniają jego wyższą skuteczność w promowaniu utraty wagi i zmniejszaniu otyłości trzewnej.
Otyłość centralna jest bardziej wiarygodnym predyktorem ryzyka kardiometabolicznego niż samo BMI, ponieważ ściśle odzwierciedla obciążenie tłuszczem trzewnym – czynnikiem napędzającym ogólnoustrojowy stan zapalny, insulinooporność i aterogenezę. Znacząca redukcja obwodu talii przy stosowaniu semaglutydu w porównaniu z liraglutydu sugeruje większą skuteczność w łagodzeniu tych procesów patofizjologicznych. Ma to szczególne znaczenie w kontekście cukrzycy typu 2, gdzie osoby o prawidłowej masie ciała mogą nadal wykazywać wysoki poziom tłuszczu trzewnego i dysfunkcję metaboliczną (fenotyp “metabolicznie otyły, normalnej wagi”, MONW).
Jakie ograniczenia ma badanie?
Badanie ma pewne ograniczenia, w tym brak kontroli czynników związanych ze stylem życia pacjentów, takich jak aktywność fizyczna i nawyki żywieniowe, które mogły wpłynąć na wyniki. Populacja badana składała się wyłącznie z osób rasy kaukaskiej, co ogranicza możliwość uogólnienia wyników na bardziej zróżnicowane grupy etniczne. Okres obserwacji był stosunkowo krótki, a dłuższe dane są niezbędne do pełnej oceny trwałości obserwowanych korzyści i długoterminowego bezpieczeństwa obu analogów GLP-1.
Ponadto wskaźniki wrażliwości na insulinę, częstość występowania hipoglikemii oraz formalne oceny jakości życia nie zostały włączone do protokołu badania ze względu na ograniczenia zasobów i logistyki. Przyszłe badania prospektywne powinny przyjąć bardziej kompleksowe podejście metodologiczne, w tym pomiary insulinooporności, monitorowanie hipoglikemii i zwalidowane kwestionariusze jakości życia, aby lepiej odzwierciedlić pełny wpływ terapii analogami GLP-1 na wyniki pacjentów.
Co mówią wyniki z codziennej praktyki klinicznej?
Siła tego badania polega na dostarczeniu rzeczywistych, kompleksowych danych dotyczących skuteczności i tolerancji semaglutydu i liraglutydu w jednorodnej polskiej populacji z cukrzycą typu 2 i otyłością. W przeciwieństwie do kontrolowanych badań klinicznych, wyniki odzwierciedlają rutynową praktykę kliniczną, w tym preferencje pacjentów i wzorce przestrzegania zaleceń, oferując cenne wskazówki dla codziennego podejmowania decyzji terapeutycznych.
Wyniki badania sugerują, że semaglutyd może być preferowanym analogiem GLP-1 u pacjentów z otyłością i cukrzycą typu 2, szczególnie gdy priorytetem jest redukcja tkanki tłuszczowej trzewnej i zmniejszenie ryzyka sercowo-naczyniowego. Jednakże wybór między semaglutydem a liraglutydem powinien uwzględniać indywidualne cechy pacjenta, w tym tolerancję działań niepożądanych oraz preferencje dotyczące schematu dawkowania (raz w tygodniu vs codziennie).
Przyszłe badania powinny uwzględniać wskaźniki insulinooporności, szczegółowe analizy składu ciała (np. za pomocą absorpcjometrii podwójnej energii promieniowania rentgenowskiego lub rezonansu magnetycznego) oraz biomarkery sercowo-naczyniowe, aby lepiej zrozumieć mechanizmy działania tych leków. Dodatkowo, ocena wyników zgłaszanych przez pacjentów i jakości życia dostarczyłaby bardziej holistycznej oceny wpływu terapeutycznego.
Czy nowoczesne terapie zmienią oblicze leczenia?
Obecnie dostępne wyniki analiz podgrup pojedynczych analogów GLP-1 w porównaniu z podwójnymi agonistami GLP-1/GIP (tirzepatyd, mazdutyd i CagriSema) lub potrójnymi agonistami (retatrutyd) sugerują, że te ostatnie dwa leki skuteczniej zmniejszają masę ciała, poziom HbA1c i glikemię. Nowe, wielokierunkowe terapie są przyszłością skutecznego i bezpiecznego leczenia cukrzycy typu 2 i otyłości.
Nasze badanie wykazało, że u pacjentów z cukrzycą typu 2 i otyłością semaglutyd miał znaczący wpływ na utratę masy ciała i spowodował bardziej wyraźną redukcję HbA1c w porównaniu z liraglutydu. Najczęstszymi działaniami niepożądanymi były zaburzenia żołądkowo-jelitowe, chociaż były one ogólnie łagodne i samoograniczające się. Wyniki te potwierdzają skuteczność agonistów receptora GLP-1 w warunkach rzeczywistych, podkreślając potrzebę indywidualnego doboru leczenia w oparciu o skuteczność, tolerancję i preferencje pacjenta. Zwiększona świadomość wśród lekarzy i pacjentów dotycząca osiągalnych wyników i kwestii bezpieczeństwa jest niezbędna do optymalizacji stosowania analogów GLP-1.
Podsumowanie
Przedstawione badanie porównawcze semaglutydu i liraglutydu u polskich pacjentów z cukrzycą typu 2 i otyłością wykazało istotne różnice w skuteczności obu leków. Semaglutyd okazał się bardziej efektywny w redukcji masy ciała i obwodu talii, przy podobnej skuteczności w kontroli glikemii. Po 12 miesiącach terapii zaobserwowano znaczącą przewagę semaglutydu w zmniejszaniu BMI (5,36 vs 4,41 kg/m²) oraz obwodu talii (10,7 vs 7,2 cm). Profil bezpieczeństwa obu leków był zbliżony, z przewagą działań niepożądanych ze strony przewodu pokarmowego. Wyniki te potwierdzają wcześniejsze metaanalizy wskazujące na wyższą skuteczność semaglutydu w redukcji masy ciała. Mechanizm działania semaglutydu, związany z jego unikalnymi właściwościami farmakokinetycznymi i farmakodynamicznymi, przekłada się na lepsze efekty terapeutyczne, szczególnie w kontekście redukcji tkanki tłuszczowej trzewnej. Badanie dostarcza cennych informacji dla praktyki klinicznej, wskazując na semaglutyd jako preferowaną opcję w leczeniu pacjentów z współistniejącą cukrzycą typu 2 i otyłością.
