Przełom w transplantologii: Fibroina jedwabna wspomaga leczenie cukrzycy typu 1

Czy fibroina jedwabna zmienia oblicze przeszczepów wysp?

Mikroporowate rusztowanie z fibroiny jedwabnej uwalniające liraglutid znacząco poprawia wyniki przeszczepów wysp trzustkowych w leczeniu cukrzycy typu 1. Naukowcy opracowali innowacyjne podejście wykorzystujące fibroinę jedwabną (SF) – naturalne białko pochodzące z Bombyx mori, charakteryzujące się doskonałymi właściwościami mechanicznymi, biokompatybilnością, biodegradowalnością i niską immunogennością.

Przeszczep wysp trzustkowych stanowi obiecującą metodę leczenia cukrzycy typu 1 (T1D) – choroby autoimmunologicznej charakteryzującej się zniszczeniem komórek β trzustki. Mimo że procedura ta umożliwia pacjentom uniknięcie hiperglikemii i odzyskanie fizjologicznej regulacji glukozy we krwi, izolacja wysp powoduje uszkodzenie wewnętrznego unaczynienia i macierzy zewnątrzkomórkowej, co skutkuje znaczną utratą wysp i zwiększoną podatnością przeszczepu na stany zapalne i niedotlenienie po transplantacji. W niektórych doświadczonych ośrodkach medycznych mediana przeżycia przeszczepu wynosi ponad 5 lat. Poza kontrolą glikemii, przeszczep wysp trzustkowych stabilizuje zaburzenia hemostatyczne i poprawia metabolizm mózgowy u pacjentów z T1D, łagodząc powikłania związane z cukrzycą.

Jak działa innowacyjne rusztowanie SF-Lira?

Badacze zaprojektowali mikroporowate rusztowanie z fibroiny jedwabnej (o porach mniejszych niż wyspy trzustkowe) funkcjonalizowane liraglutidem (SF-Lira) – agonistą receptora GLP-1 stosowanym w leczeniu cukrzycy. Liraglutid wykazuje znaczące korzystne działanie na przeżywalność komórek β, chroniąc je przed apoptozą oraz łagodząc uszkodzenia wywołane stresem oksydacyjnym. Rusztowanie SF-Lira zapewnia stopniowe i ciągłe uwalnianie liraglutidu przez ponad tydzień w warunkach symulujących środowisko fizjologiczne.

Badania in vitro wykazały, że wyspy trzustkowe umieszczone na powierzchni rusztowania SF zachowują swoją sferyczną morfologię bez znaczącej agregacji, w przeciwieństwie do wysp hodowanych samodzielnie, które wykazywały znaczną tendencję do zlepiania się. Co istotne, wyspy współhodowane z rusztowaniem SF wykazywały wysoką żywotność komórek, co wskazuje na brak istotnej cytotoksyczności rusztowania. W warunkach stymulacji czynnikami zapalnymi (TNF-α, IL-1β, IFN-γ), grupa SF-Lira wykazała znacznie lepszą ochronę wysp trzustkowych, co potwierdza przeciwzapalne właściwości liraglutidu.

Czy badania prekliniczne potwierdzają skuteczność SF-Lira?

W badaniach in vivo przeprowadzonych na myszach z cukrzycą, przeszczep marginalnej liczby wysp (150) na rusztowaniu SF-Lira do tłuszczu najądrza (EFP) prowadził do szybszego osiągnięcia normoglikemii w porównaniu z przeszczepem samych wysp lub wysp na rusztowaniu SF bez liraglutidu. Do 15 dnia wszystkie myszy w grupie SF-Lira osiągnęły normoglikemię i utrzymały ją aż do usunięcia przeszczepu. Testy tolerancji glukozy (IPGTT) przeprowadzone 14 dni po transplantacji wykazały znacznie lepszą odpowiedź glikemiczną w grupie SF-Lira.

Analiza histologiczna graftów pobranych po 70 dniach wykazała, że w grupie kontrolnej (same wyspy) przeszczepy charakteryzowały się mniejszym obszarem immunoreaktywności insuliny i utratą sferyczności w porównaniu z przeszczepami w pozostałych grupach. Wyspy umieszczone na rusztowaniach zachowały doskonałą morfologię sferyczną i większość z nich była implantowana na górnej powierzchni rusztowania, a nie głęboko, z dużym obszarem bezpośredniego kontaktu z tkanką tłuszczową.

Warto podkreślić, że wcześniejsze badania nad alternatywnymi biomateriałami do wsparcia przeszczepu wysp trzustkowych wykorzystywały materiały takie jak polidimetylosiloksan (PDMS), poli(D, L-laktyd-co-ε-kaprolakton) (PDLLCL), politetrafluoroetylen (PTFE), polikaprolakton (PCL) i poli(laktyd-co-glikolid) (PLG). Jednak większość tych rusztowań biologicznych pełniła głównie funkcje podporowe i osadzała wyspy wewnątrz struktury, co mogło zwiększać ryzyko uszkodzenia niedokrwiennego po transplantacji. Dlatego zaprojektowanie rusztowania biologicznego z porami mniejszymi niż wyspy trzustkowe skraca dystans między wyspami a tkanką gospodarza, jednocześnie zapobiegając nadmiernej agregacji.

Jakie perspektywy kliniczne oferuje system SF-Lira?

System dostarczania SF-Lira ma znaczny potencjał do zastosowania klinicznego w przeszczepach wysp trzustkowych u ludzi. Fibroina jedwabna jest materiałem zatwierdzonym przez FDA o ustalonej biokompatybilności, co minimalizuje bariery regulacyjne. Liraglutid jest stosowany klinicznie w leczeniu cukrzycy, co potwierdza jego profil bezpieczeństwa. Strategia lokalnego uwalniania z rusztowania może łagodzić ogólnoustrojowe działania niepożądane liraglutidu, jednocześnie ukierunkowując działanie przeciwzapalne na miejsce przeszczepu.

Należy zaznaczyć, że większy omentum jest obiecującym alternatywnym miejscem przeszczepu wysp trzustkowych, posiadającym wystarczającą przestrzeń do pomieszczenia przeszczepu, wygodnym do usunięcia przeszczepu i ułatwiającym późniejszą obserwację. EFP myszy, który ma właściwości podobne do ludzkiego omentum, jest często stosowany jako równoważne miejsce przeszczepu w badaniach przedklinicznych.

Liczne badania wskazują, że stan zapalny występujący we wczesnym stadium po przeszczepie może indukować śmierć komórek i upośledzać funkcję przeszczepionych wysp. Dlatego leczenie przeciwzapalne jest kluczowe podczas przeszczepu wysp. Właściwości przeciwzapalne i immunomodulujące agonistów receptora GLP-1 zostały szeroko udokumentowane. Liraglutid wywiera wieloaspektowe działanie na komórki odpornościowe, w tym hamowanie cytokin prozapalnych, polaryzację makrofagów w kierunku fenotypu przeciwzapalnego i wzmocnienie regulatorowych komórek T.

Badanie to demonstruje, że funkcjonalizowane biomateriały (rusztowania SF-Lira) mogą znacząco poprawić wyniki przeszczepu wysp trzustkowych poprzez zapewnienie wsparcia strukturalnego, zapobieganie agregacji wysp oraz lokalną, kontrolowaną dostawę czynników terapeutycznych. Ta innowacyjna strategia może stanowić przełom w leczeniu cukrzycy typu 1, oferując pacjentom lepsze długoterminowe wyniki kliniczne i zmniejszając zapotrzebowanie na immunosupresję systemową.

Podsumowanie

Naukowcy opracowali przełomowe rozwiązanie w transplantologii wysp trzustkowych, wykorzystując mikroporowate rusztowanie z fibroiny jedwabnej (SF) uwalniające liraglutid (SF-Lira). To innowacyjne podejście znacząco poprawia skuteczność przeszczepów w leczeniu cukrzycy typu 1. Rusztowanie SF-Lira zapewnia stopniowe uwalnianie leku przez ponad tydzień, chroniąc przeszczepione wyspy przed stanami zapalnymi i stresem oksydacyjnym. Badania in vitro i in vivo potwierdziły, że system ten zapobiega agregacji wysp, zachowuje ich żywotność i przyspiesza osiągnięcie normoglikemii u pacjentów. Materiał jest biokompatybilny, biodegradowalny i zatwierdzony przez FDA, co ułatwia jego potencjalne zastosowanie kliniczne. Ta strategia może zrewolucjonizować leczenie cukrzycy typu 1, oferując lepsze długoterminowe wyniki i zmniejszając potrzebę immunosupresji systemowej.