Przełom w leczeniu cukrzycy typu 2 – DMR z GLP-1RA skuteczne przez 4 lata

Czy innowacyjne podejście DMR z GLP-1RA otwiera nowe perspektywy leczenia T2D?

Leczenie cukrzycy typu 2 bez insuliny przez 4 lata – przełomowe wyniki terapii DMR z GLP-1RA wskazują na długoterminową skuteczność

Cukrzyca typu 2 (T2D) stanowi poważny problem zdrowia publicznego, dotykając ponad 460 milionów osób na całym świecie. W 2019 roku powikłania związane z T2D doprowadziły do śmierci 1,5 miliona osób, co podkreśla znaczenie osiągnięcia odpowiedniej kontroli glikemicznej. Mimo szerokiego wachlarza dostępnych terapii, od interwencji w stylu życia, przez doustne leki hipoglikemizujące, aż po insulinoterapię, długoterminowa kontrola glikemiczna pozostaje niewystarczająca u około 50% pacjentów z T2D.

Tradycyjna insulinoterapia, choć skuteczna, wiąże się z licznymi działaniami niepożądanymi, takimi jak przyrost masy ciała, powikłania związane z iniekcjami i hipoglikemia. W ostatnich latach pojawiły się nowe opcje terapeutyczne, w tym agoniści receptora glukagonopodobnego peptydu-1 (GLP-1RA), takie jak semaglutyd i liraglutyd, oraz podwójni agoniści receptorów GLP-1 i glukozozależnego peptydu insulinotropowego, jak tirzepatyd. Wykazały one znaczącą redukcję hemoglobiny glikowanej (HbA1c) oraz indukcję utraty masy ciała nawet o 10-15%. Jednak leki te są kosztowne i wykazują efekt odbicia po zaprzestaniu ich stosowania.

Chirurgia bariatryczna, szczególnie pomostowanie żołądkowe Roux-en-Y, wykazała korzystny wpływ na hiperglikemię bezpośrednio po operacji, niezależnie od utraty masy ciała. Uważa się, że pomostowanie dwunastnicy odgrywa kluczową rolę w osiągnięciu tej znaczącej poprawy. Jednak chirurgia bariatryczna nie jest atrakcyjną opcją leczenia dla każdej osoby z T2D ze względu na ryzyko powikłań krótko- i długoterminowych. Niemniej jednak, te odkrycia położyły podwaliny pod inne, mniej inwazyjne metody leczenia ukierunkowane na dwunastnicę, takie jak duodenalna resurfacing błony śluzowej (DMR).

DMR to technika endoskopowa wykorzystująca energię hydrotermalną do ablacji błony śluzowej dwunastnicy, po której następuje regeneracja tkanki. Badania kliniczne wykazały, że DMR jest wykonalną, bezpieczną i skuteczną metodą, prowadzącą do poprawy kontroli glikemicznej, wrażliwości na insulinę oraz zmniejszenia frakcji tłuszczu w wątrobie.

Czy DMR i GLP-1RA eliminują potrzebę insulinoterapii?

Na podstawie tych obiecujących wyników zaprojektowano badanie INSPIRE, którego celem było wyeliminowanie insulinoterapii poprzez połączenie jednorazowego zabiegu DMR z agonistą receptora GLP-1. Badacze postawili hipotezę, że GLP-1RA będzie miał synergistyczny efekt z DMR, ponieważ GLP-1RA zwiększa produkcję endogennej insuliny, a DMR poprawia insulinooporność. Badanie wykazało, że po 6 miesiącach 69% pacjentów (11/16) nadal nie wymagało insulinoterapii przy zachowaniu odpowiedniej kontroli glikemicznej (HbA1c ≤58 mmol/mol), a po 18 miesiącach odsetek ten wynosił 53%. Pacjenci ci są określani jako krótkoterminowi respondenci. Do tej pory brakuje długoterminowych wyników skuteczności DMR po upływie 18 miesięcy.

Najnowsze badanie retrospektywne miało na celu ocenę długoterminowych efektów DMR w połączeniu z GLP-1RA u pacjentów z T2D oraz ocenę satysfakcji z leczenia i gotowości do poddania się ponownemu zabiegowi DMR (re-DMR). W badaniu wzięło udział 14 pacjentów, którzy wcześniej uczestniczyli w badaniu INSPIRE i wyrazili zgodę na udział w dodatkowym badaniu obserwacyjnym.

Wyniki pokazują, że po 4 latach od zabiegu DMR, 64% pacjentów (9/14) nadal nie wymagało insulinoterapii. Spośród tych dziewięciu pacjentów, pięciu (36% całkowitej populacji badanej) nadal utrzymywało odpowiednią kontrolę glikemiczną. Po 3 latach od zabiegu, 64% pacjentów (9/14) nie stosowało insuliny, a 43% całkowitej populacji badanej utrzymywało odpowiednią kontrolę glikemiczną. Z 10 pacjentów, którzy byli krótkoterminowymi respondentami po roku, ośmiu nadal nie wymagało insuliny po 3 latach, a pięciu z nich utrzymywało odpowiednią kontrolę glikemiczną. Po 4 latach, ośmiu pacjentów nadal nie wymagało insuliny, ale tylko czterech miało odpowiednią kontrolę glikemiczną.

W całej populacji badanej, mediana wartości HbA1c nie zmieniła się istotnie przez 4 lata obserwacji, od 57 mmol/mol (7,4%) na początku badania do 62 mmol/mol (7,8%) po 2 latach, 57 mmol/mol (7,4%) po 3 latach i 59 mmol/mol (7,5%) po 4 latach. Po 3 i 4 latach obserwowano tendencję do obniżenia mediany glukozy na czczo (FPG), jednak bez istotności statystycznej: z 10,0 mmol/L na początku badania do 8,6 mmol/L po 3 latach i 8,1 mmol/L po 4 latach.

“Wśród długoterminowych respondentów zaobserwowaliśmy subtelną dalszą poprawę FPG i HbA1c; jednak zmiany te nie osiągnęły istotności statystycznej” – piszą autorzy badania.

Jakie wnioski dla praktyki klinicznej płyną z długoterminowego stosowania DMR z GLP-1RA?

Jeśli chodzi o zmiany masy ciała, w całej populacji badanej mediana masy ciała i BMI były znacząco niższe zarówno po 3, jak i po 4 latach obserwacji w porównaniu z wartościami wyjściowymi. Między początkiem badania a 2 latami obserwacji, mediana masy ciała zmniejszyła się o 4,8 kg. Między 2 a 4 latami obserwacji, mediana masy ciała wzrosła o 0,7 kg w całej populacji badanej.

W analizie podgrup stwierdzono, że mediana masy ciała wzrosła o 4,8 kg w okresie obserwacji po zaprzestaniu stosowania GLP-1RA po roku stosowania. Mediana masy ciała wzrosła o 3,3 kg u pacjentów, którzy kontynuowali stosowanie GLP-1RA w okresie obserwacji, chociaż zmiana ta nie osiągnęła istotności statystycznej. Nie zaobserwowano jednak istotnej różnicy w zmianie masy ciała między tymi dwiema grupami (p=0,137). Może to sugerować, że DMR ma ochronny wpływ przeciwko przyrostowi masy ciała po zaprzestaniu stosowania GLP-1RA, jednak wyniki te należy interpretować ostrożnie ze względu na bardzo małą liczebność próby w tej analizie.

Co ciekawe, po 2 latach obserwacji, insulina została ponownie wprowadzona u pięciu pacjentów (36%) z medianą dawki insuliny wynoszącą 28 jednostek w porównaniu z medianą 31 jednostek na początku badania. Po 3 latach, tych samych pięciu pacjentów nadal stosowało insulinoterapię, z medianą dawki insuliny wynoszącą 30 jednostek. Między 3 a 4 rokiem obserwacji, jeden pacjent stosujący 28 jednostek insuliny i metforminę, przeszedł na semaglutyd w połączeniu z metforminą i zaprzestał insulinoterapii. U innego pacjenta insulina została ponownie wprowadzona między 3 a 4 rokiem obserwacji z powodu nieodpowiedniej kontroli glikemicznej i nietolerancji wysokich dawek leków doustnych. Po 4 latach, pięciu pacjentów na insulinoterapii stosowało medianę 30 jednostek insuliny.

Zarówno po 2, jak i po 3 latach obserwacji, tych samych dziewięciu pacjentów (64%) nadal nie stosowało insuliny. Sześciu z nich nadal stosowało GLP-1RA po 3 latach obserwacji, w tym jeden pacjent, który przeszedł z liraglutydu na semaglutyd. Trzech pacjentów stosowało tylko doustne leki hipoglikemizujące; jeden na monoterapii metforminą, a dwóch na kombinacji gliklazydu i metforminy. Po 4 latach obserwacji, spośród dziewięciu pacjentów, którzy nie stosowali insuliny, jeden pozostał na stabilnej dawce leków hipoglikemizujących. Ośmiu pacjentów miało zmiany w lekach hipoglikemizujących; czterech pacjentów nadal stosowało liraglutyd, ale dawka ich doustnych leków uległa zmianie. Dwóch pacjentów przeszło z liraglutydu na semaglutyd. Trzech pacjentów zaprzestało stosowania GLP-1RA i kontynuowało leczenie doustnymi lekami hipoglikemizującymi. Z nich jeden pacjent był na monoterapii metforminą, jeden na metforminie i gliklazydzie, a jeden na metforminie i empagliflozynie.

Pacjenci zgłosili medianę oceny 9 (IQR 7-10) dla satysfakcji z leczenia DMR, co świadczy o wysokim poziomie zadowolenia. Nie przyznano żadnych ocen poniżej sześciu. Dwunastu z 14 pacjentów (86%) stwierdziło, że poddaliby się ponownemu zabiegowi DMR, gdyby im to zaproponowano. Dla dwóch pacjentów, którzy nie zdecydowaliby się na ponowny zabieg DMR (14%), głównym powodem był stosunkowo krótki okres bez konieczności stosowania egzogennej insulinoterapii w porównaniu z czasem spędzonym na zabiegu i późniejszych wizytach kontrolnych.

“Wszyscy pacjenci byli zadowoleni ze swojej decyzji o poddaniu się DMR, co odzwierciedla mediana oceny 9 na 10. Ponadto 86% pacjentów wyraziło chęć poddania się ponownemu zabiegowi DMR, jeśli zostałby im zaproponowany. Sugeruje to, że możemy rozważyć oferowanie ponownego zabiegu DMR u pacjentów, u których pożądana jest dodatkowa poprawa parametrów glikemicznych i/lub metabolicznych” – podkreślają badacze.

Badanie to jest pierwszym, które ocenia długoterminowe efekty kombinowanego leczenia DMR z GLP-1RA u pacjentów z T2D. Cztery lata po DMR, ponad połowa populacji badanej nadal nie stosowała egzogennej insulinoterapii, a obserwowane mediany poziomów HbA1c nie zmieniły się istotnie. Odsetek pacjentów nie stosujących insuliny pozostał stabilny od ostatniego raportowanego momentu obserwacji po 18 miesiącach do 4 lat po DMR. Jednak odsetek pacjentów nie stosujących insuliny z odpowiednią kontrolą glikemiczną, w tym badaniu definiowaną jako HbA1c ≤58 mmol/mol (7,5%), zmniejszył się. W oryginalnym prospektywnym badaniu INSPIRE, 69% pacjentów miało odpowiednią kontrolę glikemiczną bez stosowania insuliny, a odsetek ten zmniejszył się do 53% po 18 miesiącach. W tym retrospektywnym badaniu obserwacyjnym, odsetek ten zmniejszył się do 43% po 2 i 3 latach oraz do 36% po 4 latach po DMR. Ten spadek sugeruje pewne osłabienie efektu DMR.

Wśród długoterminowych respondentów, 56% i 44% krótkoterminowych respondentów po roku nadal było długoterminowymi respondentami odpowiednio po 3 i 4 latach. Większość długoterminowych respondentów (67% i 60%) pozostała na GLP-1RA. Wykazano, że monoterapia liraglutydem eliminuje insulinę tylko u 8-34% pacjentów z T2D. Podkreśla to hipotezę o początkowym synergistycznym efekcie DMR, liraglutydu i interwencji w stylu życia, chociaż zaobserwowano pewne osłabienie efektu. Konieczne są dalsze badania nad kombinacją GLP-1RA i DMR, aby pogłębić nasze zrozumienie jego mechanizmu działania.

Analiza retrospektywna pokazuje również, że wytyczne leczenia cukrzycy są mniej ściśle przestrzegane, gdy opieka diabetologiczna jest przekazywana z powrotem do lekarza podstawowej opieki zdrowotnej. Zaobserwowano, że wyższe poziomy HbA1c były akceptowane przez dłuższy czas, zanim wprowadzono zmianę w leczeniu, taką jak dodatkowe porady dotyczące stylu życia lub leki. Sugeruje to, że w praktyce klinicznej jest miejsce na interwencje takie jak DMR, aby poprawić hiperglikemię przez dłuższy okres czasu. Jeśli pojawi się potrzeba powtórzenia DMR, pacjenci wykazują wysoki poziom gotowości.

Podsumowanie

Badanie długoterminowe wykazało skuteczność połączenia terapii DMR (duodenalna resurfacing błony śluzowej) z agonistami receptora GLP-1 w leczeniu cukrzycy typu 2. Po 4 latach od zabiegu DMR, 64% pacjentów nie wymagało insulinoterapii, a 36% utrzymywało odpowiednią kontrolę glikemiczną. Mediana wartości HbA1c pozostała stabilna przez cały okres obserwacji, utrzymując się na poziomie około 7,5%. Zaobserwowano również znaczącą redukcję masy ciała, która utrzymywała się w długim okresie. Pacjenci wykazali wysoki poziom satysfakcji z leczenia, z medianą oceny 9 na 10, a 86% wyraziło chęć poddania się ponownemu zabiegowi DMR. Badanie sugeruje, że kombinacja DMR z GLP-1RA może stanowić skuteczną alternatywę dla insulinoterapii u pacjentów z cukrzycą typu 2, choć zaobserwowano pewne osłabienie efektu terapeutycznego w czasie.