W ostatnich badaniach naukowych skupiono się na liraglutydzie, substancji czynnej wykorzystywanej w leczeniu cukrzycy typu 2 oraz otyłości. Badania te dostarczają nowych, istotnych informacji na temat jej działania w kontekście uszkodzeń wątrobowych spowodowanych niedokrwieniem i reperfuzją (HIRI). Liraglutyd, jako agonista receptora GLP-1, wykazuje szereg biologicznych efektów, które wykraczają poza jego właściwości hipoglikemiczne. W szczególności, nowe dane sugerują, że liraglutyd oraz jego metabolit GLP-1(9–37) mogą łagodzić uszkodzenia wątroby poprzez hamowanie procesu ferroptozy, co jest kluczowym mechanizmem w patogenezie HIRI.
Mechanizmy działania liraglutydy w kontekście uszkodzeń wątroby
Badania wykazały, że liraglutyd oraz GLP-1(9–37) wpływają na procesy związane z ferroptozą, formą śmierci komórkowej zależną od żelaza i peroksydacji lipidów. W modelach zwierzęcych, liraglutyd znacząco zmniejszył poziomy enzymów wątrobowych (ALT i AST) oraz ograniczył obszary martwicy wątroby spowodowane niedokrwieniem i reperfuzją. W badaniach histopatologicznych zaobserwowano, że preconditioning z użyciem liraglutydy i GLP-1(9–37) prowadzi do zmniejszenia uszkodzeń wątroby oraz liczby komórek apoptotycznych.
Wyniki badań: Liraglutyd i GLP-1(9–37) a ferroptoza
W badaniach in vivo i in vitro stwierdzono, że liraglutyd i GLP-1(9–37) zmniejszają poziomy reaktywnych form tlenu (ROS) oraz peroksydów lipidowych w komórkach wątrobowych. Dodatkowo, obie substancje zwiększają ekspresję białka GPX4, które jest kluczowe w procesie obrony przed ferroptozą, a jednocześnie zmniejszają ekspresję białek związanych z procesami prozapalnymi, takich jak COX2. Co więcej, stosowanie diety bogatej w żelazo osłabia działanie ochronne liraglutydy, co wskazuje na związek pomiędzy poziomem żelaza a skutecznością tych substancji w ochronie wątroby.
Wpływ na mechanizmy molekularne: szlaki GSK3β/Nrf2 i SMAD159/Hepcidin
Badania wykazały, że liraglutyd i GLP-1(9–37) aktywują szlak GSK3β/Nrf2, co prowadzi do zwiększenia translokacji Nrf2 do jądra komórkowego. Nrf2, jako czynnik transkrypcyjny, zwiększa ekspresję enzymów antyoksydacyjnych, co przyczynia się do zmniejszenia peroksydacji lipidów. Dodatkowo, substancje te regulują poziomy białek związanych z metabolizmem żelaza, takich jak FTH (ferrytyna ciężka) i FTL (ferrytyna lekka), poprzez aktywację szlaku SMAD159/Hepcidin, co prowadzi do zmniejszenia poziomu wolnego żelaza w komórkach.
Dyskusja: znaczenie kliniczne liraglutydy w leczeniu HIRI
Wyniki badań sugerują, że liraglutyd oraz jego metabolit GLP-1(9–37) mogą stanowić nowe podejście terapeutyczne w leczeniu uszkodzeń wątroby związanych z niedokrwieniem i reperfuzją. Oprócz ich znanych właściwości hipoglikemicznych, ich działanie ochronne na wątrobę poprzez hamowanie ferroptozy otwiera nowe możliwości w terapii chorób wątroby. Liraglutyd, jako lek stosowany w praktyce klinicznej, może być zatem wykorzystany w leczeniu schorzeń związanych z zaburzeniami metabolizmu żelaza, co wymaga dalszych badań i potwierdzenia w badaniach klinicznych.
Podsumowanie i przyszłe kierunki badań
Podsumowując, badania nad liraglutydem i jego metabolitem GLP-1(9–37) dostarczają obiecujących wyników dotyczących ich roli w ochronie wątroby przed uszkodzeniami spowodowanymi niedokrwieniem i reperfuzją. Dalsze badania powinny skupić się na wyjaśnieniu mechanizmów działania tych substancji oraz ich potencjalnych zastosowaniach klinicznych w terapii chorób wątroby.
Bibliografia
Lu Chenqi, Xu Cong, Li Shanglin, Ni Haiqiang and Yang Jun. Liraglutide and GLP-1(9–37) alleviated hepatic ischemia-reperfusion injury by inhibiting ferroptosis via GSK3β/Nrf2 pathway and SMAD159/Hepcidin/FTH pathway. Redox Biology 2024, 79(1), 1765-1817. DOI: https://doi.org/10.1016/j.redox.2024.103468.
