Liraglutyd w leczeniu stłuszczenia wątroby – wyniki badania kohortowego

Jakie są cele i założenia badania?

Badanie kohortowe przeprowadzone przez badaczy z Uniwersytetu Medycznego Śląska w Katowicach oceniło wpływ trzymiesięcznej terapii liraglutydem na stłuszczenie wątroby u otyłych pacjentów bez cukrzycy. Badanie miało na celu określenie skuteczności analogu GLP-1 w redukcji steatozy wątrobowej oraz wpływu na subkliniczne markery choroby i algorytmy prognostyczne stosowane w zarządzaniu pacjentami z MASLD (Metabolic Dysfunction-Associated Steatotic Liver Disease, dawniej NAFLD).

Populację badaną stanowiło 28 uczestników (19 kobiet i 9 mężczyzn) z otyłością (BMI ≥ 30 kg/m²), bez innych chorób, kwalifikujących się do leczenia podskórnymi iniekcjami liraglutydu (dawka wzrastająca od 0,6 mg do 3 mg dziennie). Średni wiek pacjentów wynosił 49,1 ± 11,6 lat, przy czym najmłodszy uczestnik miał 26 lat, a najstarszy 78. Wszyscy uczestnicy zostali zrekrutowani z Poradni Kliniki Chorób Wewnętrznych i Farmakologii Klinicznej Uniwersytetu Medycznego Śląska.

Jakie efekty przynosi terapia liraglutydem?

Wyniki badania wykazały, że krótkoterminowa terapia liraglutydem u otyłych pacjentów bez cukrzycy znacząco zmniejsza stłuszczenie wątroby. Ocena przy użyciu FibroScan® wykazała istotne statystycznie obniżenie parametru CAP (Controlled Attenuation Parameter) z medianą wyjściową 305 dB/m do 268 dB/m po leczeniu (p < 0,05), co odpowiada przejściu ze steatozy stopnia 3 do stopnia 2. Zmiana ta, choć liczbowo znacząca (spadek o około 12%), nie osiągnęła istotności statystycznej w zakresie zmiany stopnia steatozy.

Ponadto zaobserwowano znaczącą poprawę w zakresie Hepatic Steatosis Index (HSI), gdzie odnotowano redukcję przekraczającą 5%. Interesujące jest, że nie zaobserwowano istotnych zmian w NAFLD Liver Fat Score (NLFS). Ta rozbieżność prawdopodobnie odzwierciedla różne zmienne wykorzystywane w każdym ze wskaźników. HSI jest głównie zależny od wskaźnika masy ciała, który znacząco się zmniejszył w okresie badania, podczas gdy NLFS jest bardziej zależny od poziomów insuliny i obecności cukrzycy typu 2 – parametrów, które pozostały względnie stabilne.

W badaniu oceniono również wpływ terapii na markery laboratoryjne. Zaobserwowano zmniejszenie stężenia apolipoproteiny A1 (apoA1), co odzwierciedlało tendencję spadkową obserwowaną w stężeniach HDL, choć ta ostatnia nie osiągnęła istotności statystycznej (55,3 ± 15,8 vs. 52,99 ± 13,7 mg/dL; p = 0,11). Nie odnotowano istotnych zmian w stężeniu alfa-2-makroglobuliny (a2M) ani tkankowego inhibitora metaloproteinaz-1 (TIMP1).

Co ciekawe, konwencjonalne wskaźniki insulinooporności, takie jak HOMA-IR, i wskaźniki wrażliwości na insulinę, takie jak QUICKI, pozostały niezmienione po 3 miesiącach terapii analogiem receptora GLP-1. Może to wynikać z faktu, że oba wskaźniki są silnie zależne od poziomów insuliny, które nie zmieniły się znacząco w okresie badania [17,30 (9,62–26,65) vs. 18,25 (11,87–24,43); p = 0,56]. Natomiast modele oparte na trójglicerydach, a mianowicie Metabolic Score for Insulin Resistance (METS-IR) i Triglyceride–Glucose (TyG), wykazały zmniejszenie insulinooporności pod koniec badania.

Czy analogi GLP-1 otwierają nowe horyzonty leczenia MASLD?

W badaniu odnotowano statystycznie istotne korelacje między utratą masy ciała a zmianami w HSI, QUICKI, METS-IR i HOMA-IR, co sugeruje, że redukcja masy ciała jest związana z poprawą markerów tłuszczu wątrobowego i wrażliwości lub oporności na insulinę. Podczas 3-miesięcznego okresu leczenia nie zgłoszono przypadków ostrego zapalenia trzustki ani innych form ostrego bólu brzucha. Nie zaobserwowano również bezobjawowego podwyższenia aktywności amylazy lub lipazy w surowicy. Pięciu pacjentów doświadczyło nudności w początkowej fazie terapii, jednak działanie to ustąpiło po osiągnięciu docelowej dawki liraglutydu.

Wyniki uzyskane w badaniu są porównywalne do tych raportowanych dla semaglutidu u pacjentów z NAFLD i cukrzycą typu 2, gdzie wartości CAP zmniejszyły się z 319 ± 37 do 283 ± 46 dB/m (p < 0,001). U otyłych pacjentów bez cukrzycy wyniki te wydają się tylko nieznacznie mniej korzystne niż te osiągnięte poprzez chirurgię bariatryczną (341,0 vs. 277,0 dB/m w miesiącu 3; p < 0,001).

Warto podkreślić, że chociaż redukcja masy ciała pozostaje podstawą leczenia MASLD, dowody sugerują, że analogi GLP-1 wywierają również bezpośredni wpływ na hepatocyty, przyczyniając się do złagodzenia steatozy niezależnie od utraty masy ciała. Stanowi to istotną przewagę nad chirurgią bariatryczną, oferując dodatkowe korzyści przy mniejszej liczbie potencjalnych powikłań.

W badaniu wykorzystano również algorytmy HSI i NLFS, które zostały zwalidowane w populacjach z NAFLD. HSI obliczano według wzoru: HSI = 8 × (ALT [UI/L]/AST [UI/L]) + BMI [kg/m²], z dodatkowym 2 punktami dla kobiet lub osób z cukrzycą. NLFS obliczano na podstawie obecności zespołu metabolicznego, cukrzycy typu 2, stężenia insuliny na czczo, AST na czczo oraz stosunku AST/ALT.

Profil bezpieczeństwa agonistów receptora GLP-1, w tym liraglutydu, ma istotne znaczenie kliniczne, ponieważ leki te są coraz częściej stosowane nie tylko w leczeniu cukrzycy typu 2, ale także w leczeniu otyłości. Chociaż w badaniu nie wystąpiły poważne działania niepożądane, istniejąca literatura i dane z nadzoru po wprowadzeniu do obrotu podkreślają znaczenie ostrożnego i zindywidualizowanego stosowania tych leków.

Wyniki badania potwierdzają, że krótkoterminowa terapia liraglutydem u otyłych pacjentów bez cukrzycy znacząco zmniejsza stłuszczenie wątroby, co udowodniono zmniejszeniem zarówno wyniku CAP, jak i wskaźnika stłuszczenia wątroby (HSI). Chociaż te poprawy są w dużej mierze przypisywane utracie masy ciała, pojawiają się dowody sugerujące, że agoniści receptora GLP-1 mogą również wywierać bezpośrednie, niezależne od masy ciała działanie hepatoprotekcyjne.

Badanie podkreśla, że w otyłych osobach bez cukrzycy najbardziej responsywne algorytmy diagnostyczne – METS-IR, TyG i HSI – nie wymagają pomiaru insuliny, co podkreśla potrzebę bardziej zindywidualizowanego i wielomodalnego podejścia do monitorowania odpowiedzi na leczenie i progresji choroby w tej konkretnej populacji. Wyniki wskazują na użyteczność agonistów receptora GLP-1 jako realnej, niechirurgicznej opcji we wczesnym leczeniu MASLD.

Podsumowanie

Badanie kohortowe przeprowadzone na grupie 28 otyłych pacjentów bez cukrzycy wykazało, że trzymiesięczna terapia liraglutydem skutecznie redukuje stłuszczenie wątroby. Zaobserwowano znaczące zmniejszenie parametru CAP z 305 dB/m do 268 dB/m oraz poprawę wskaźnika HSI o ponad 5%. Terapia wpłynęła również na poprawę wskaźników METS-IR i TyG, odzwierciedlających zmniejszenie insulinooporności. Profil bezpieczeństwa leku był zadowalający, z łagodnymi działaniami niepożądanymi występującymi głównie w początkowej fazie leczenia. Wyniki są porównywalne do efektów osiąganych przy zastosowaniu semaglutidu u pacjentów z NAFLD i cukrzycą typu 2, a także zbliżone do rezultatów chirurgii bariatrycznej. Badanie potwierdza potencjał agonistów receptora GLP-1 jako skutecznej, niechirurgicznej opcji w leczeniu MASLD, szczególnie u pacjentów otyłych bez współistniejącej cukrzycy.