Liraglutide w chorobie Alzheimera – wyniki badania ELAD fazy 2b

Czy agoniści GLP-1 mogą spowolnić neurodegenerację w chorobie Alzheimera?

Choroba Alzheimera charakteryzuje się wieloma patologiami – od odkładania β-amyloidu i agregacji tau, przez neuroinflammację i aktywację gleju, po dysfunkcję synaptyczną – wszystkie przyczyniają się do postępującej neurodegeneracji. Mimo postępów w terapiach celujących w β-amyloid, korzyści kliniczne pozostają skromne. Coraz więcej dowodów wskazuje, że skuteczne leczenie wymaga podejścia wielokierunkowego, wpływającego na różne mechanizmy patologiczne.

Liraglutide, agonista receptora GLP-1 o 97% homologii z ludzkim GLP-1, jest obecnie zatwierdzony do leczenia cukrzycy typu 2 i otyłości. W przedklinicznych modelach transgenicznych myszy wykazywał przekonujące działanie neuroprotekcyjne: poprawiał pamięć, zapobiegał utracie synaps, redukował agregację β-amyloidu i tau, zmniejszał neuroinflammację i stres oksydacyjny, przywracał sygnalizację kinazy białkowej A oraz szlaku PI3K/Akt, a także poprawiał wrażliwość na insulinę. Zwiększał także proliferację komórek macierzystych i ich różnicowanie w neurony, wspierając neurogenezę w zakręcie zębatym.

Wcześniejsze badania kliniczne przyniosły obiecujące sygnały. W jednym z badań dulaglutide (analog GLP-1) opóźniał upośledzenie poznawcze u 9901 pacjentów z cukrzycą w porównaniu z placebo. Analiza trzech dużych badań sercowo-naczyniowych wykazała, że liraglutide i semaglutide istotnie zmniejszały częstość występowania demencji. W pilotażowym badaniu obejmującym 38 pacjentów z chorobą Alzheimera liraglutide zapobiegał spadkowi metabolizmu glukozy w mózgu. Przeglądy systematyczne i konsensus Delphi z 2012 i 2020 roku wskazywały agonistów GLP-1 jako najbardziej obiecującą klasę związków do zmiany przeznaczenia w terapii choroby Alzheimera.

Jak zaprojektowano badanie ELAD?

Badanie ELAD (Evaluating Liraglutide in Alzheimer’s Disease) to 12-miesięczne, wieloośrodkowe, randomizowane, podwójnie zaślepione badanie kontrolowane placebo fazy 2b, przeprowadzone w 24 ośrodkach w Wielkiej Brytanii między marcem 2014 a styczniem 2021 roku. Rekrutowano pacjentów w wieku ≥50 lat z kliniczną diagnozą łagodnej do umiarkowanej choroby Alzheimera (MMSE ≥15, CDR Global 0,5–2), bez cukrzycy.

Łącznie 204 uczestników zrandomizowano w stosunku 1:1 do grupy otrzymującej liraglutide lub placebo, stratyfikując według wieku (50–75 lat vs >75 lat) i wyniku MMSE (15–24 vs >24). Liraglutide podawano jako codzienne iniekcje podskórne, rozpoczynając od dawki 0,6 mg i stopniowo zwiększając do 1,8 mg w ciągu 4 tygodni – dawka odpowiadająca tej zatwierdzonej w leczeniu cukrzycy typu 2.

Pierwotnym punktem końcowym była zmiana regionalnego wskaźnika metabolizmu glukozy w mózgu (rCMRglc) w obszarach korowych (hipokamp, przyśrodkowy płat skroniowy, zakręt obręczy tylny) mierzona za pomocą PET z [¹⁸F]FDG między wartością wyjściową a 52. tygodniem. Standardized uptake value (SUV) obliczano jako mniej inwazyjną metodę uzupełniającą. Kluczowe wtórne punkty końcowe obejmowały zmiany w skali ADAS-Exec (złożony wynik łączący ADAS-Cog i testy funkcji wykonawczych z NTB), CDR-SoB oraz ADCS-ADL, a także profil bezpieczeństwa.

Badania objętościowe MRI oceniały zmiany w objętości hipokampu, kory śródwęchowej, komór mózgowych oraz – w rozszerzonych analizach – płatów skroniowych, ciemieniowych, czołowo-ciemieniowych i całej istoty szarej. Zastosowano także analizę wokselową (VBM) do oceny regionalnych zmian makrostruktury mózgu.

Czy liraglutide wpłynął na metabolizm glukozy w mózgu?

Nie zaobserwowano istotnej różnicy między grupą leczoną a placebo w pierwotnym punkcie końcowym – zmianie wartości SUV [¹⁸F]FDG po skorygowaniu o wartość wyjściową SUV, wiek i MMSE (skorygowana różnica = –0,17; 95% CI: –0,39 do 0,06; P = 0,14). Analiza czułości z wykorzystaniem analizy spektralnej z tętniczą funkcją wejściową osocza potwierdziła ten wniosek.

Z 204 randomizowanych uczestników, analizowalne skany w 52. tygodniu uzyskano dla 72 uczestników (70,6%) w grupie leczenia i 82 uczestników (80,4%) w grupie placebo. Najczęstsze przyczyny nieukończenia badania obejmowały wycofanie zgody, decyzję kliniczną, słabą zgodność z protokołem, zdarzenia niepożądane oraz nietolerancję skanów.

Brak różnicy w metabolizmie glukozy prawdopodobnie wynika z kluczowych różnic metodologicznych. Uczestnicy przerwali leczenie 3 dni przed skanem PET w 52. tygodniu, aby zminimalizować potencjalne ostre efekty farmakodynamiczne (okres pięciu okresów półtrwania liraglutidu), które mogłyby przejściowo wpłynąć na dostępność glukozy lub mechanizmy wychwytu niezwiązane z centralną aktywnością neuronów. Wychwyt [¹⁸F]FDG w mózgu jest w dużej mierze niezależny od insuliny i odzwierciedla raczej aktywność metaboliczną neuronów niż działanie insuliny obwodowej.

Możliwe jest również, że szerszy zakres kliniczny uczestników (MMSE 15–30) mógł rozcieńczyć jakiekolwiek zmiany [¹⁸F]FDG. Uczestnicy z wynikami MMSE poniżej 18 mają ciężki hipometabolizm związany z zaawansowaną chorobą, który może być trudny do ochrony liraglutide ze względu na zakres uszkodzenia neuronów. Ponadto liczba uczestników, którzy ukończyli badanie, była mniejsza niż przewidywano w obliczeniach mocy statystycznej.

Jak liraglutide wpłynął na funkcje poznawcze?

Wtórny punkt końcowy dotyczący funkcji poznawczych – zmiana w ADAS-Exec z-score (złożony wynik łączący ADAS-Cog i wyniki domeny wykonawczej z NTB) – wykazał wolniejszy spadek w grupie leczonej w porównaniu z grupą placebo (różnica = 0,15; 95% CI: 0,03–0,28; nieskorygowane P = 0,01). Nie zaobserwowano istotnych różnic w wynikach ADCS-ADL (–0,58; 95% CI: –3,13 do 1,97; P = 0,65) ani CDR-SoB (–0,06; 95% CI: –0,57 do 0,44; nieskorygowane P = 0,81).

Poprawa rozpoczęła się przed 6. miesiącem, ale była bardziej widoczna w 52. tygodniu, co sugeruje, że analogi GLP-1 mogą pozytywnie wpływać na poznanie w chorobie Alzheimera przez przedłużony okres leczenia. Zachowane wyniki MRI mogą być zgodne z możliwym działaniem neuroprotekcyjnym. Ze względu na badawczy charakter tego badania fazy 2b, wyniki te należy interpretować z ostrożnością i potwierdzić w większych badaniach.

Zachowanie funkcji poznawczych obserwowane u uczestników leczonych liraglutide było zgodne z wynikami przedklinicznymi i korzyściami poznawczymi zidentyfikowanymi w metaanalizie leków przeciwcukrzycowych u uczestników z chorobą Alzheimera. W badaniu ELAD wynik ADAS-Exec z-score dla funkcji poznawczych był wyższy dla grupy placebo na początku; nachylenie spadku zmieniło się w 24. tygodniu i stało się istotne w 52. tygodniu. Może to wynikać z tego, że liraglutide wywiera swój efekt poprzez mechanizmy neuroprotekcyjne, a nie ma bezpośredniej skuteczności objawowej, która byłaby widoczna w ciągu 24 tygodni.

Obserwacje te są spójne z badaniem REWIND, w którym długotrwałe leczenie dulaglutide zapobiegało spadkowi funkcji poznawczych u uczestników z cukrzycą ocenianym za pomocą Montreal Cognitive Assessment i Digit Symbol Substitution Test. Razem z obecnym badaniem sugeruje to, że efekt neuroprotekcyjny może być efektem klasowym analogów GLP-1.

Czy liraglutide chronił strukturę mózgu?

Nie zaobserwowano istotnej różnicy w leczeniu w objętościach MRI hipokampu, kory śródwęchowej ani objętości komór. Jednak badawcze analizy uczestników leczonych liraglutide wykazały mniejsze zmniejszenie objętości w płacie skroniowym (696 mm³; 95% CI: 184,37–1208,12; P < 0,001) i całkowitej objętości istoty szarej (7274 mm³; 95% CI: 2704,05–11844,8; nieskorygowane P = 0,002) w porównaniu z grupą placebo. Dodatkowo płat ciemieniowy (1978 mm³; 95% CI: 360,12–3597,67; nieskorygowane P = 0,018) i płat czołowo-ciemieniowy (4272 mm³; 95% CI: 722,41–7820,64; nieskorygowane P = 0,02) wykazały trend mniejszego zmniejszenia objętości.

Badawcza regionalna analiza wokselowa (VBM) wykazała, że uczestnicy leczeni liraglutide wykazywali trend wolniejszego zmniejszenia objętości w płacie czołowym (2,82 × 10^–3; nieskorygowane P < 0,036), ciemieniowym (2,61 × 10^–3; nieskorygowane P < 0,047), skroniowym (3,90 × 10^–3; nieskorygowane P < 0,014), całej korowej istocie szarej (2,98 × 10^–3; nieskorygowane P < 0,016) oraz istocie białej (3,22 × 10^–3; nieskorygowane P < 0,007) w porównaniu z uczestnikami leczonymi placebo.

Zaobserwowane osłabienie utraty istoty szarej i zmniejszony zanik płata skroniowego u uczestników leczonych liraglutide są zgodne z dowodami z innych badań terapeutycznych, w tym donepezilu i blarcamesine, które wykazały podobne efekty. Pozostaje to jednak godnym uwagi odkryciem, biorąc pod uwagę, że takie zachowanie strukturalne jest wciąż stosunkowo rzadkie w szerszym spektrum badań nad chorobą Alzheimera.

Możliwe, że wyniki MRI można uznać za złożoną miarę odzwierciedlającą poprawę kilku podstawowych procesów patologicznych występujących w chorobie Alzheimera. Potencjalny korzystny wpływ neuronalny liraglutide jest wspierany przez wcześniejsze obserwacje poprawionej łączności wewnętrznej w porównaniu z placebo u osób zagrożonych chorobą Alzheimera. Dlatego możliwe jest, że analogi GLP-1, jako leczenie choroby Alzheimera, wywołują obserwowalne efekty neuroprotekcyjne zarówno na strukturę, jak i funkcję mózgu, zmniejszając w ten sposób spadek funkcji poznawczych uczestników.

Wykazano, że liraglutide zmniejsza neuroinflammację, redukuje fosforylację tau za pośrednictwem sygnalizacji PI3K/Akt/GSK3β, osłabia gromadzenie toksycznych białek i poprawia funkcję synaptyczną w transgenicznych modelach zwierzęcych choroby Alzheimera, co wszystko może zmniejszyć zanik istoty szarej i ostatecznie zapewnić ochronę przed spadkiem funkcji poznawczych. Prawdopodobne jest, że efekt analogów GLP-1 nie jest specyficzny dla regionu i wpływa na cały mózg.

Jak bezpieczny był liraglutide u pacjentów z chorobą Alzheimera?

Liraglutide był dobrze tolerowany przez uczestników z chorobą Alzheimera. W ciągu 12 miesięcy badania odnotowano 991 zdarzeń niepożądanych. W grupie placebo wystąpiło 450 zdarzeń niepożądanych u 87 uczestników, a w grupie leczenia 541 zdarzeń u 88 uczestników. Odnotowano 25 poważnych zdarzeń niepożądanych, które wystąpiły u 18 (17,6%) uczestników otrzymujących placebo i u 7 (6,9%) uczestników leczonych. Większość poważnych zdarzeń niepożądanych uznano za mało prawdopodobne, aby były związane z leczeniem badanym.

Najczęstszym zdarzeniem niepożądanym były zaburzenia żołądkowo-jelitowe, które występowały częściej w grupie leczonej w porównaniu z grupą placebo i stanowiły 25,5% wszystkich zdarzeń niepożądanych zgłoszonych u osób leczonych liraglutide. Typowe działania niepożądane ze strony przewodu pokarmowego obejmowały brak łaknienia, wzdęcia, biegunkę, niestrawność, nudności i utratę masy ciała. Utratę masy ciała do 5% doświadczyło 39,2% pacjentów w grupie liraglutide i 12,6% pacjentów w grupie placebo, a utratę masy ciała 5–10% doświadczyło 8,9% pacjentów w grupie leczenia i 1,1% pacjentów w grupie placebo.

Liraglutide ma klinicznie akceptowalny profil bezpieczeństwa w leczeniu zespołu choroby Alzheimera i był dobrze tolerowany przez uczestników bez cukrzycy lub otyłości. Zaburzenia żołądkowo-jelitowe to ustalony efekt klasowy agonistów receptora GLP-1, który maleje w trakcie leczenia. Codzienne iniekcje mogą stanowić znaczne obciążenie dla uczestników. Dostępna jest doustna postać agonisty receptora GLP-1, regularnie stosowana w leczeniu cukrzycy i otyłości, która zmniejszyłaby to obciążenie i poprawiłaby poziom przestrzegania leczenia w przyszłych badaniach, chociaż badanie to wykazało, że nawet codzienne iniekcje w kontekście badania klinicznego w chorobie Alzheimera są możliwe.

Jakie mechanizmy mogą tłumaczyć działanie liraglutide w chorobie Alzheimera?

Na podstawie wyników korowej analizy VBM, przestrzenny rozkład istotnych wokseli w korze mózgowej ściśle przypomina przestrzenny rozkład ekspresji substratu receptora insuliny 1 (IRS-1) i innych cząsteczek w kaskadzie sygnalizacyjnej insuliny. IRS-1 jest cząsteczką efektorową receptora insuliny. Specyficzne zmiany w jego fosforylacji powodują upośledzoną sygnalizację insuliny, która jest uznanym patologicznym markerem insulinooporności w tkankach obwodowych. Różne różnicowo fosforylowane formy IRS-1 zostały uznane za patologiczne markery insulinooporności w chorobie Alzheimera.

Upośledzona sygnalizacja insuliny i sygnalizacja IRS-1 zaobserwowano w pośmiertnym mózgu pacjentów z chorobą Alzheimera. Jest to pośrednie odkrycie i dostarcza dowodów sugerujących zaangażowanie celu przez liraglutide. Wykazano, że leczenie liraglutide łagodzi aberracje insulinooporności i zmniejsza nadregulację IRS-1 pS⁶¹⁶ w modelach myszy z chorobą Alzheimera. To uzasadnia dodatkowe badanie potencjału terapeutycznego liraglutide i agonistów GLP-1 w chorobie Alzheimera.

Możliwe jest również, że poziomy aktywacji mikrogleju mogą kierować zmianami sygnału [¹⁸F]FDG. Możliwe jest również, że ponieważ wykazano, że liraglutide zmniejsza aktywację mikrogleju, rozbieżności sygnału [¹⁸F]FDG mogą również odzwierciedlać, że 52 tygodnie leczenia mogą również osłabiać odpowiedź zapalną, powodując względne zmniejszenie metabolizmu glukozy u pacjentów, którzy otrzymali leczenie.

Co oznaczają wyniki badania ELAD dla przyszłości terapii choroby Alzheimera?

Badanie ELAD dostarcza pierwszej na dużą skalę oceny analogów GLP-1 u osób żyjących z chorobą Alzheimera i daje wgląd w mechanizm działania analogów GLP-1 w chorobach neurodegeneracyjnych. Istnieje niezaspokojona potrzeba zidentyfikowania skutecznych strategii leczenia wykraczających poza celowanie w patologię β-amyloidu. Choć obiecujące, nowe terapie anty-β-amyloidowe zapewniają jedynie skromne poprawy w codziennym funkcjonowaniu i korzyści poznawcze pomimo skutecznego zmniejszania obciążenia β-amyloidem. Patogeneza choroby Alzheimera jest wieloaspektowa, a tutaj wskazujemy na korzyść poznawczą kandydata, który, jak udowodniono, wpływa na kilka patologicznych aspektów choroby Alzheimera poza β-amyloidem. Jest to godne uwagi odkrycie, pokazujące zdolność celów innych niż β-amyloid do zapewnienia korzyści poznawczych i neuroprotekcji oraz pokazujące znaczenie rozwijania alternatywnych terapii towarzyszących terapiom takim jak lecanemab i potencjalnie donanemab. Dzięki dobrze ugruntowanemu profilowi bezpieczeństwa u pacjentów z otyłością i cukrzycą, wykazujemy, że liraglutide jest ogólnie bezpieczny i dobrze tolerowany w tej populacji neurodegeneracyjnej.