IDegLira redukuje zmienność glikemii – rola testu glukagonowego ΔCPR

Czy zmiana terapii na IDegLira poprawia kontrolę glikemii u pacjentów z wysoką zmiennością?

Zmienność glikemii to coraz ważniejszy czynnik wpływający na rokowanie u pacjentów z cukrzycą typu 2. Wysokie wahania poziomu glukozy generują stres oksydacyjny, prowadzący do dysfunkcji śródbłonka naczyniowego i zwiększonego ryzyka zdarzeń sercowo-naczyniowych. Mimo że insulina bazalna skutecznie kontroluje glikemię na czczo, nie zawsze radzi sobie z wahaniami poposiłkowymi. Japońscy badacze z Hokkaido University Hospital sprawdzili, czy przełączenie pacjentów z terapii skojarzonej (inhibitor DPP-4 + insulina degludek) na stałą kombinację IDegLira może poprawić stabilność glikemii u osób z wysoką amplitudą wahań dobowych.

Dlaczego zmienność glikemii wymaga szczególnej uwagi?

Amplituda wahań glikemii (MAGE) powyżej 3,3 mmol/L uznawana jest za istotny czynnik ryzyka powikłań mikro- i makronaczyniowych w cukrzycy typu 2. Pacjenci z wysokim MAGE są szczególnie narażeni na rozwój miażdżycy i jej konsekwencji, nawet przy dobrze kontrolowanej glikemii na czczo. Standardowa terapia skojarzona – inhibitor DPP-4 z insuliną bazalną – skutecznie obniża HbA1c, ale nie zawsze redukuje dobowe wahania glukozy. Stałe kombinacje (FRC) insuliny bazalnej z agonistami receptora GLP-1 oferują komplementarne działanie: insulina stabilizuje glikemię na czczo, podczas gdy GLP-1RA moduluje zarówno bazalny, jak i poposiłkowy poziom glukozy.

Dotychczasowe dane wskazują, że przełączenie na IDegLira poprawia różne wskaźniki zmienności glikemii, jednak nie było jasne, którzy pacjenci odniosą z tej zmiany największą korzyść. Identyfikacja czynników predykcyjnych mogłaby pomóc w optymalizacji decyzji terapeutycznych i skierowaniu leczenia do osób z najwyższym potencjałem poprawy.

Jak przeprowadzono badanie obserwacyjne?

Badanie miało charakter prospektywny, jednokierunkowy i obserwacyjny, z wykorzystaniem ciągłego monitorowania glikemii (isCGM). Przeprowadzono je w Hokkaido University Hospital między lutym 2020 a kwietniem 2021 roku. Do analizy włączono 10 hospitalizowanych pacjentów z cukrzycą typu 2, u których MAGE przekraczało 3,3 mmol/L – wartość progową dla zwiększonego ryzyka powikłań.

Uczestnicy to Japończycy w wieku 20–80 lat z HbA1c ≥6,5%, leczeni inhibitorem DPP-4 i insuliną degludek w dawce ≤16 j./dobę. Mediana wieku wynosiła 68,5 lat, średnie BMI 25,3 kg/m², a mediana czasu trwania cukrzycy to 5 lat. Wszyscy pacjenci mieli stabilną glikemię przez co najmniej 3 kolejne dni przed rozpoczęciem monitorowania.

Protokół badania obejmował:

• Minimum 2 dni monitorowania na dotychczasowej terapii (DPP-4 inhibitor + degludek)
• 48-godzinny okres przejściowy po zmianie na IDegLira w dawce ekwiwalentnej do poprzedniej insuliny
• Minimum 2 dni obserwacji po przełączeniu
• Całkowity czas monitoringu isCGM do 14 dni (FreeStyle Libre Pro)

Oceniano funkcję wydzielniczą komórek beta za pomocą kilku wskaźników: peptydu C na czczo (CPR), wskaźnika CPR (CPI = 100 × CPR/glikemia na czczo), zmiany CPR w teście glukagonowym (ΔCPR – różnica między wartością wyjściową a 6 minut po podaniu 1 mg glukagonu) oraz stosunku peptydu C do kreatyniny w moczu (UCPCR).

Jakie efekty przyniosło przełączenie na IDegLira?

Zmiana terapii na IDegLira istotnie poprawiła amplitudę wahań glikemii: MAGE spadło z 4,4 (4,0–6,5) mmol/L do 3,8 (2,9–4,6) mmol/L (p<0,05). Równocześnie obniżyło się średnie stężenie glukozy – z 6,4 (6,3–8,1) mmol/L do 5,7 (5,5–7,7) mmol/L (p<0,01). Potwierdziły to zarówno dane z isCGM, jak i pomiary glukometrem.

Dawka liraglutydu w kombinacji IDegLira była stosunkowo niska – średnio 0,29 ± 0,14 mg/dobę, co stanowi znacznie mniej niż typowe dawki terapeutyczne GLP-1RA stosowane w monoterapii czy intensyfikacji leczenia. Pacjenci przyjmowali wcześniej średnio 8,0 ± 3,9 j. degludeku dziennie.

Analiza korelacji wykazała, że większość parametrów wyjściowych – w tym wiek, BMI, czas trwania cukrzycy, HbA1c czy glikemia na czczo – nie wiązała się z poprawą MAGE. Jedynym wskaźnikiem wyraźnie skorelowanym ze zmianą MAGE był ΔCPR (rho = –0,70; p<0,05). Analiza regresji potwierdziła, że wydolność wydzielnicza komórek beta przewiduje poprawę: zmiana MAGE = –0,0125 × ΔCPR + 0,4160 (R² = 0,45; p<0,05). Wynik zwalidowano metodą leave-one-out cross-validation.

Co istotne, ΔCPR nie korelowało z innymi wskaźnikami endogennej sekrecji insuliny – ani z CPR na czczo, ani z CPI, ani z UCPCR. Sugeruje to, że test glukagonowy dostarcza unikalnej informacji o rezerwie funkcjonalnej komórek beta, której nie oddają statyczne pomiary.

Dlaczego funkcja komórek beta ma kluczowe znaczenie?

Zarówno inhibitory DPP-4, jak i liraglutyd zwiększają endogenną sekrecję insuliny, ale ich skuteczność zależy od zachowanej funkcji komórek beta. Duże badania prospektywne wykazały, że pacjenci z ciężkim niedoborem insuliny wykazują znacznie słabszą odpowiedź glikemiczną na GLP-1RA. Jednak wcześniejsze prace dotyczyły zazwyczaj wyższych dawek liraglutydu (0,79–1,8 mg/dobę) i pacjentów nieleczonych wcześniej inhibitorami DPP-4.

Głównym odkryciem obecnego badania jest to, że funkcja komórek beta pozostaje istotna dla korzystnego wpływu liraglutydu na zmienność glikemii, nawet przy niskich dawkach (średnio 0,29 mg/dobę) i po wcześniejszym stosowaniu inhibitora DPP-4. Glukagon bezpośrednio stymuluje wydzielanie insuliny z komórek beta, dlatego ΔCPR jest użytecznym wskaźnikiem ich potencjału wydzielniczego. Wcześniejsze badania pokazały, że wyższe ΔCPR wiąże się z lepszą wczesną fazą odpowiedzi insulinowej podczas testów tolerancji glukozy u pacjentów rozpoczynających leczenie liraglutydem.

„Strategie terapeutyczne obejmujące stałe kombinacje z GLP-1RA mogą być korzystne dla pacjentów z wysoką zmiennością glikemii, ale zachowaną sekrecją insuliny, leczonych inhibitorem DPP-4 i insuliną bazalną” – piszą autorzy badania.

Taki wzrost odpowiedzi insulinowej może przyczyniać się do redukcji hiperglikemii poposiłkowej, co z kolei przekłada się na poprawę MAGE. Fakt, że inne wskaźniki funkcji komórek beta nie wykazały jasnego związku z MAGE, wynika prawdopodobnie z projektu badania – wszyscy uczestnicy otrzymywali degludek w dawkach wystarczających do dobrej kontroli glikemii na czczo, co mogło częściowo hamować endogenną sekrecję insuliny.

Co to oznacza dla codziennej praktyki diabetologicznej?

Wyniki sugerują, że u pacjentów z wysoką zmiennością glikemii (MAGE >3,3 mmol/L), leczonych inhibitorem DPP-4 i insuliną bazalną, przełączenie na IDegLira może znacząco poprawić stabilność glikemii – szczególnie jeśli zachowana jest funkcja wydzielnicza komórek beta. Test glukagonowy (ΔCPR) wydaje się najlepszym predyktorem takiej poprawy, przewyższając inne wskaźniki endogennej sekrecji insuliny.

W praktyce oznacza to, że warto rozważyć ocenę funkcji komórek beta przed zmianą terapii na IDegLira u pacjentów z wysokim MAGE. Osoby z zachowaną rezerwą wydzielniczą mają większe szanse na redukcję wahań glikemii, co w dłuższej perspektywie może przełożyć się na zmniejszenie ryzyka powikłań sercowo-naczyniowych. Biorąc pod uwagę, że funkcja komórek beta ulega stopniowej degradacji w przebiegu cukrzycy typu 2, odpowiednio wczesna interwencja – jak wprowadzenie IDegLira – może być kluczowa dla zachowania stabilności metabolicznej.

Czy ta strategia sprawdzi się w szerszej populacji pacjentów ambulatoryjnych, leczonych w warunkach rzeczywistej praktyki klinicznej? Badanie ma istotne ograniczenia: małą liczebność (n=10), krótki czas obserwacji i specyficzny kontekst hospitalizacji, gdzie dieta i aktywność fizyczna były stabilne. Ponadto wszyscy uczestnicy to Japończycy, co może ograniczać możliwość uogólnienia wyników na inne populacje. Niemniej, mechanizm biologiczny – zależność odpowiedzi na GLP-1RA od funkcji komórek beta – jest dobrze ugruntowany w literaturze.

Jakie wnioski płyną z tego badania dla diabetologów?

Przełączenie z terapii skojarzonej (inhibitor DPP-4 + insulina bazalna) na stałą kombinację IDegLira skutecznie redukuje amplitudę wahań glikemii u pacjentów z cukrzycą typu 2 i wysokim MAGE. Kluczowym czynnikiem predykcyjnym poprawy jest zachowana funkcja wydzielnicza komórek beta, oceniana testem glukagonowym (ΔCPR). Pacjenci z wyższym ΔCPR osiągają większą redukcję MAGE, co sugeruje, że największą korzyść z takiej zmiany terapii odniosą osoby z zachowaną rezerwą insulinową, mimo wcześniejszego leczenia inhibitorem DPP-4. Wczesna identyfikacja takich pacjentów i odpowiednia intensyfikacja terapii mogą przyczynić się do zmniejszenia ryzyka powikłań sercowo-naczyniowych w długoterminowej perspektywie. Potrzebne są jednak większe, randomizowane badania kliniczne z dłuższym okresem obserwacji, aby potwierdzić te wstępne obserwacje w szerszej populacji.