Cukrzyca a ryzyko wrzodów żołądka – nowe spojrzenie na liraglutid

Czy cukrzyca sprzyja powstawaniu wrzodów żołądka?

Badanie eksperymentalne przeprowadzone na modelu zwierzęcym miało na celu ocenę skuteczności liraglutidu (LG) w zapobieganiu wrzodowi żołądka indukowanemu przez indometacynę (INDO) u szczurów z cukrzycą wywołaną streptozotocyną (STZ). Eksperyment przeprowadzono zgodnie z wytycznymi ARRIVE dotyczącymi badań na zwierzętach, po uzyskaniu odpowiednich zgód komisji etycznej.

Cukrzyca charakteryzuje się przewlekłą hiperglikemią spowodowaną brakiem wydzielania insuliny i zmniejszoną skutecznością insuliny. Hiperglikemia przyczynia się do stresu oksydacyjnego poprzez powodowanie przedłużonej infiltracji neutrofilów i zapalenia, a także generowanie reaktywnych form tlenu (ROS) przez oksydację glukozy. Nadmierna produkcja ROS prowadzi do pogorszenia mechanizmów antyoksydacyjnych i powikłań metabolicznych.

Jednym z takich powikłań jest pogorszenie i opóźnienie gojenia ran, co dotyczy nie tylko ran skórnych, ale także wrzodów trawiennych. U pacjentów z cukrzycą odnotowano wyższą częstość występowania wrzodów trawiennych niż u osób bez cukrzycy. Badania na zwierzętach wykazały zwiększoną wrażliwość błony śluzowej żołądka na leki wrzodotwórcze lub stres oraz opóźnione gojenie wrzodów żołądka u szczurów z cukrzycą.

Czy liraglutid modyfikuje kluczowe parametry metaboliczne?

W badaniu wykorzystano szczury Wistar-albino, u których cukrzycę wywołano pojedynczym dootrzewnowym wstrzyknięciem STZ (65 mg/kg). Za diabetyczne uznano zwierzęta z poziomem glukozy we krwi >250 mg/dl. Trzy tygodnie po indukcji cukrzycy rozpoczęto 10-dniowe leczenie liraglutidem w dawkach 0,2 i 0,4 mg/kg podskórnie lub omeprazolem (OMP) w dawce 10 mg/kg dootrzewnowo. Grupy kontrolne otrzymywały sól fizjologiczną. Po ostatniej dawce leków eksperymentalnych podano indometacynę (30 mg/kg doustnie) w celu wywołania owrzodzenia żołądka.

Wyniki wykazały, że podawanie liraglutidu zapobiegało utracie masy ciała u szczurów diabetycznych, przy czym obie dawki (0,2 i 0,4 mg/kg) działały na podobnym poziomie. Liraglutid obniżał także poziom glukozy we krwi w sposób zależny od dawki – do 223,71 ± 11,93 mg/dl w grupie 0,2 mg/kg LG i do 161,57 ± 10,10 mg/dl w grupie 0,4 mg/kg LG, przy czym wyższa dawka była skuteczniejsza.

Jak liraglutid wpływa na strukturę i biochemię żołądka?

W zakresie efektu przeciwwrzodowego, zarówno w ocenie makroskopowej jak i mikroskopowej, liraglutid wykazał działanie protekcyjne. W grupach kontrolnych (sham i STZ), które nie otrzymały INDO, nie stwierdzono wrzodów żołądka. Wskaźnik owrzodzenia był istotnie wyższy w grupie diabetycznej z INDO (6,43 ± 0,42 mm²) w porównaniu do grupy niecukrzycowej z INDO (4,27 ± 0,28 mm²). Podanie liraglutidu w dawce 0,2 mg/kg zmniejszyło wskaźnik owrzodzenia do 4,52 ± 0,18 mm², a w dawce 0,4 mg/kg do 3,97 ± 0,26 mm². Efekt protekcyjny liraglutidu był jednak mniejszy niż omeprazolu, który obniżył wskaźnik owrzodzenia do 1,31 ± 0,08 mm².

Badanie histopatologiczne potwierdziło te wyniki, wykazując zmniejszenie uszkodzeń błony śluzowej i podśluzowej żołądka w grupach leczonych liraglutidem. W grupie kontrolnej i grupie STZ diabetycznej nie zaobserwowano zmian patologicznych. W grupie kontrolnej otrzymującej INDO stwierdzono umiarkowane zapalenie żołądka, zapalenie erozyjne i zmiany patologiczne prowadzące do poważnych uszkodzeń błony śluzowej i podśluzowej. W grupie STZ diabetycznej otrzymującej INDO zaobserwowano poważne uszkodzenia błony śluzowej i podśluzowej, zapalenie żołądka i krwotoki. W grupie leczonej omeprazolem uszkodzenia były znacznie mniejsze, z łagodnymi objawami zapalenia, przekrwieniem i krwawieniami. W grupach otrzymujących liraglutid objawy owrzodzenia były zredukowane, jednak efekt ochronny był mniejszy niż w grupie leczonej omeprazolem. Nie zaobserwowano różnicy w efekcie ochronnym między dawkami 0,2 i 0,4 mg/kg liraglutidu.

Badanie immunohistochemiczne wykazało, że liraglutid znacząco zmniejsza apoptozę w tkance żołądka, co potwierdzono przez obniżone barwienie kaspazy-3. Apoptoza była zwiększona w grupach kontrolnych i diabetycznych otrzymujących INDO, ale znacząco zmniejszona w grupach leczonych omeprazolem i liraglutidem. Efekt ten był porównywalny dla obu dawek liraglutidu i podobny do działania omeprazolu.

W analizie biochemicznej tkanek żołądka zaobserwowano, że liraglutid zwiększał poziomy czynnika wzrostu naskórka (EGF), czynnika wzrostu śródbłonka naczyniowego A (VEGF-A) oraz prostaglandyny E2 (PGE2), które są kluczowe dla angiogenezy i zachowania integralności błony śluzowej. Poziom EGF wzrastał w sposób zależny od dawki (45,94 ± 5,82 pg/mg białka w grupie 0,2 mg/kg LG i 72,07 ± 3,17 pg/mg białka w grupie 0,4 mg/kg LG), podczas gdy poziomy VEGF-A i PGE2 wzrastały niezależnie od dawki.

Liraglutid wykazał także działanie przeciwzapalne, obniżając poziomy prozapalnych cytokin – interleukiny-6 (IL-6) i czynnika martwicy nowotworów alfa (TNF-α) w tkance żołądka. Poziom TNF-α wynosił 707,32 ± 51,38 pg/mg białka w grupie 0,2 mg/kg LG i 684,05 ± 43,14 pg/mg białka w grupie 0,4 mg/kg LG, bez istotnych różnic między dawkami. Poziom IL-6 był niższy w grupie 0,4 mg/kg LG (157,45 ± 17,87 pg/mg białka) w porównaniu do grupy 0,2 mg/kg LG (223,64 ± 16,01 pg/mg białka), ale różnica nie była statystycznie istotna.

W zakresie stresu oksydacyjnego, liraglutid zwiększał poziomy enzymów antyoksydacyjnych – dysmutazy ponadtlenkowej-1 (SOD-1) i glutationu (GSH), jednocześnie zmniejszając poziom dialdehydu malonowego (MDA), produktu peroksydacji lipidów. W grupie 0,2 mg/kg LG poziomy SOD-1, GSH i MDA wynosiły odpowiednio 2,90 ± 0,52 ng/mg białka, 40,81 ± 2,30 μg/mg białka i 46,50 ± 3,96 μmol/mg. W grupie 0,4 mg/kg LG poziomy te wynosiły 3,04 ± 0,37 ng/mg białka, 43,80 ± 2,86 μg/mg białka i 42,25 ± 3,68 μmol/mg białka. Nie zaobserwowano istotnych różnic między dawkami. Efekt ten był podobny dla obu dawek liraglutidu i porównywalny z działaniem omeprazolu.

Jakie ograniczenia i perspektywy kliniczne wynikają z badań?

Badanie to jest pierwszym, które ocenia wpływ liraglutidu na ostre owrzodzenia żołądka. Dotychczas przeprowadzono tylko jedno badanie eksperymentalne oceniające wpływ eksendinu-4, analogu GLP-1 podobnego do liraglutidu, na przewlekłe owrzodzenia wywołane podśluzówkowym wstrzyknięciem kwasu octowego do żołądka szczurów. W tamtym badaniu eksendyna-4 przyspieszała gojenie wrzodów.

Wykazano, że liraglutid zapobiega tworzeniu się wrzodów poprzez działanie antyapoptotyczne, przeciwzapalne i antyoksydacyjne. Efekt przeciwwrzodowy liraglutidu nie był zależny od dawki i był mniejszy niż omeprazolu. Korzystne działanie liraglutidu na wrzody trawienne może być niezależne od efektu hipoglikemizującego i prawdopodobnie wynika z promocji odpowiedzi proangiogennej, zwiększenia poziomów EGF i PGE2 oraz hamowania regionalnego stanu zapalnego, apoptozy i stresu oksydacyjnego w uszkodzonej tkance.

Badanie ma pewne ograniczenia. Po pierwsze, oceniano wpływ liraglutidu na ostry wrzód żołądka wywołany indometacyną, podczas gdy wrzody trawienne mogą być spowodowane wieloma innymi czynnikami, w tym nadmiernym wydzielaniem kwasu, terapiami opartymi na kortyzonie, alkoholem, paleniem, stresem, dziedzicznością, innymi chorobami współistniejącymi, Helicobacter pylori i wirusami. Po drugie, ponieważ opóźnione gojenie ran w cukrzycy jest ściśle związane z czasem trwania cukrzycy, ważne byłoby ocenić wpływ liraglutidu u zwierząt z cukrzycą STZ przez okres dłuższy niż cztery tygodnie, na przykład 12 lub 24 tygodnie. Po trzecie, liraglutid w sposób zależny od dawki obniżał poziom glukozy we krwi, ale jego działanie ochronne w przypadku wrzodu trawiennego było podobne przy obu dawkach. Może to wynikać z krótkiego okresu podawania liraglutidu. Po czwarte, śmiertelność jest powszechna w modelu cukrzycy STZ. W badaniu liczba zwierząt w każdej grupie została zmniejszona do siedmiu z powodu śmiertelności. Zastosowanie większej liczby zwierząt w przyszłych badaniach wzmocniłoby wyniki.

Wyniki te sugerują, że analogi GLP-1R mogą być stosowane jako uzupełniające leki hipoglikemizujące w leczeniu choroby wrzodowej u pacjentów z cukrzycą. Ponieważ liraglutid nie był testowany u pacjentów z cukrzycą i wrzodami trawiennymi, wyniki tego badania mogą stanowić podstawę dla przyszłych badań klinicznych oceniających wpływ liraglutidu na zapobieganie wrzodów.

Podsumowanie

Przeprowadzone badanie eksperymentalne na szczurach z cukrzycą wykazało, że liraglutid może skutecznie zapobiegać powstawaniu wrzodów żołądka indukowanych indometacyną. Lek wykazywał działanie protekcyjne poprzez mechanizmy antyapoptotyczne, przeciwzapalne i antyoksydacyjne. Liraglutid zwiększał poziomy czynników wzrostu (EGF, VEGF-A) oraz prostaglandyny E2, jednocześnie obniżając poziomy cytokin prozapalnych (IL-6, TNF-α) i markerów stresu oksydacyjnego. Efekt ochronny był porównywalny dla obu badanych dawek (0,2 i 0,4 mg/kg), choć słabszy niż w przypadku omeprazolu. Wyniki sugerują potencjalne zastosowanie analogów GLP-1R jako uzupełniających leków w terapii choroby wrzodowej u pacjentów z cukrzycą, jednak konieczne są dalsze badania kliniczne potwierdzające te obserwacje.