Agoniści GLP-1 w cukrzycy typu 1: tirzepatide liderem redukcji wagi

Czy leki GLP-1 mogą pomóc pacjentom z cukrzycą typu 1 w walce z otyłością?

Otyłość u pacjentów z cukrzycą typu 1 (T1D) stanowi rosnące wyzwanie kliniczne, zwiększając ryzyko chorób sercowo-naczyniowych, insulinooporności i powikłań cukrzycowych. Podczas gdy terapia insulinowa pozostaje standardem leczenia T1D, nie adresuje ona problemu nadmiernej masy ciała – wręcz przeciwnie, może sprzyjać jej przyrostowi. Agoniści receptora GLP-1 (GLP-1 RA), takie jak liraglutide, semaglutide i tirzepatide, stały się kamieniem węgielnym w leczeniu otyłości, ale ich zastosowanie u osób z T1D dopiero zyskuje na znaczeniu.

Badacze z Dasman Diabetes Institute w Kuwejcie przeprowadzili prospektywną analizę danych z praktyki klinicznej, porównując efekty trzech leków GLP-1 RA u 250 pacjentów z T1D i BMI ≥27 kg/m² przez okres 12 miesięcy. Badanie objęło 35 osób stosujących tirzepatide, 36 – semaglutide, 97 – liraglutide oraz 82 osoby w grupie kontrolnej (standardowa opieka). Wszyscy uczestnicy kontynuowali terapię insulinową – zarówno w postaci wielokrotnych wstrzyknięć (MDI), jak i ciągłego podskórnego wlewu insuliny (CSII).

Jak przebiegało badanie w warunkach rzeczywistej praktyki klinicznej?

Badanie miało charakter obserwacyjny i wykorzystywało prospektywnie zbierane dane kliniczne z rutynowej opieki nad pacjentami. Kryteria włączenia obejmowały wiek ≥18 lat, potwierdzoną diagnozę T1D (nieoznaczalny peptyd C, obecność przeciwciał związanych z cukrzycą), BMI ≥27 kg/m² oraz co najmniej 12-miesięczną obserwację po rozpoczęciu terapii GLP-1 RA. Wszyscy pacjenci utrzymywali stabilną dawkę insuliny przez minimum 3 miesiące przed rozpoczęciem leczenia.

Wykluczono osoby z BMI <27 kg/m², kobiety w ciąży, pacjentów przyjmujących inne leki przeciwcukrzycowe lub odchudzające, a także osoby z historią niedawnej hospitalizacji, kwasicy ketonowej (DKA) lub ciężkiej hipoglikemii. Głównym punktem końcowym była procentowa redukcja masy ciała po 12 miesiącach, z korektą względem wieku i płci. Analizowano również zmiany HbA1c, profilu lipidowego, enzymów wątrobowych, ciśnienia krwi oraz dziennej dawki insuliny.

Do analizy statystycznej wykorzystano testy powtarzanych pomiarów, ANCOVA oraz analizę propensity score matching. Wartości p zostały skorygowane metodą False Discovery Rate (FDR) według Benjaminiego-Hochberga, a za istotny statystycznie przyjęto wynik p<0,05.

Który lek okazał się najskuteczniejszy w redukcji masy ciała?

Po 12 miesiącach leczenia wszystkie trzy leki GLP-1 RA prowadziły do istotnej statystycznie redukcji masy ciała, nawet po korekcie względem wieku i płci. Tirzepatide wykazał najsilniejszy efekt – średnia redukcja wyniosła –10,9% (95% CI: –13,2 do –8,6; p<0,001). Na drugim miejscu uplasował się semaglutide z redukcją –9,9% (95% CI: –12,2 do –7,6; p<0,001), a na trzecim liraglutide – –7,1% (95% CI: –8,5 do –5,7; p<0,001). W grupie kontrolnej nie odnotowano istotnych zmian masy ciała.

Porównanie z grupą kontrolną potwierdziło przewagę wszystkich trzech leków: tirzepatide –11,2% (95% CI: –15,0 do –7,4; p<0,001), semaglutide –10,2% (95% CI: –14,0 do –6,5; p<0,001), liraglutide –7,4% (95% CI: –10,2 do –4,7; p<0,001). Analiza propensity score matching, dopasowana pod względem wieku, płci i BMI, potwierdziła te wyniki, z najwyższą redukcją masy ciała dla tirzepatide.

Analiza dawkowa wykazała zależność między stosowaną dawką a efektem redukcji masy ciała. Dla tirzepatide: dawka 2,5–5 mg (n=11) –6,5% (p=0,036), 7,5–10 mg (n=13) –12,4% (p<0,001), 12,5–15 mg (n=11) –14,1% (p<0,001). Dla semaglutide: 0,25–0,5 mg (n=14) –7,9% (p=0,001), 1–1,7 mg (n=12) –9,5% (p<0,001), 2,4 mg (n=10) –13,8% (p<0,001). Dla liraglutide: 1,8 mg (n=82) –6,9% (p<0,001), 3,0 mg (n=15) –7,7% (p<0,001).

Jak leki GLP-1 wpłynęły na kontrolę glikemii i parametry metaboliczne?

Oprócz redukcji masy ciała zaobserwowano umiarkowaną poprawę kontroli glikemii. Tirzepatide obniżył HbA1c o 0,65% (95% CI: –0,97 do –0,37; p=0,004), semaglutide o 0,33% (95% CI: –0,54 do –0,13; p=0,034), a liraglutide o 0,23% (95% CI: –0,36 do –0,11; p=0,017). Należy podkreślić, że badanie było prawdopodobnie niedostatecznie zasilone statystycznie do wykrycia małych zmian HbA1c przy dużej zmienności tego parametru.

Semaglutide dodatkowo poprawił profil lipidowy: obniżenie cholesterolu całkowitego o 0,37 mmol/L (95% CI: –0,65 do –0,11; p=0,04) oraz cholesterolu LDL o 0,29 mmol/L (95% CI: –0,53 do –0,07; p=0,05). Liraglutide również zmniejszył stężenie cholesterolu LDL o 0,25 mmol/L (95% CI: –0,43 do –0,07; p=0,02) i obniżył wskaźnik ACR w moczu o 52,6 mg/g (95% CI: –94,4 do –19,3; p=0,007), co może sugerować korzystny wpływ na funkcję nerek.

W grupie kontrolnej odnotowano wzrost aktywności fosfatazy alkalicznej (ALP) o 6,41 u/L (95% CI: 2,14 do 10,92; p=0,04) oraz spadek aktywności AST o 2,14 u/L (95% CI: –4,51 do 0,61; p=0,019), natomiast pozostałe zmiany nie były istotne statystycznie.

Czy leczenie było bezpieczne dla pacjentów z cukrzycą typu 1?

Kluczowym aspektem badania było potwierdzenie bezpieczeństwa stosowania leków GLP-1 RA u pacjentów z T1D. Podczas 12-miesięcznego okresu obserwacji nie odnotowano żadnych ciężkich zdarzeń niepożądanych takich jak ciężka hipoglikemia czy kwasica ketonowa (DKA) w żadnej z trzech grup leczonych. Ten wynik jest zgodny z wcześniejszymi badaniami wskazującymi na dobrą tolerancję GLP-1 RA u osób z otyłością i T1D, gdy są stosowane równolegle z terapią insulinową.

Warto jednak zaznaczyć, że badacze rejestrowali jedynie ciężką hipoglikemię i DKA, nie uwzględniając innych działań niepożądanych, takich jak dolegliwości żołądkowo-jelitowe, nudności czy wymioty, które są typowe dla tej klasy leków. Autorzy podkreślają, że zweryfikowali poprawność danych dotyczących braku ciężkich zdarzeń niepożądanych i potwierdzają ich wiarygodność.

Jak te wyniki wypadają na tle innych badań?

Uzyskane rezultaty są spójne z wcześniejszymi doniesieniami dotyczącymi stosowania GLP-1 RA u pacjentów z T1D i otyłością. W jednym z badań obserwacyjnych tirzepatide prowadził do redukcji masy ciała o 21,4% w porównaniu do 9,1% dla semaglutide, z umiarkowanymi redukcjami HbA1c (odpowiednio –0,68% i –0,54%) w okresie 12 miesięcy. Inne badanie wykazało 21,4% spadek masy ciała i 0,68% obniżenie HbA1c, podczas gdy Akturk i wsp. odnotowali 8% redukcję masy ciała i 0,59% spadek HbA1c po 8 miesiącach.

Efekty utraty masy ciała wydają się być nieco mniejsze niż u pacjentów z cukrzycą typu 2 lub bez cukrzycy, co może wynikać ze specyfiki metabolicznej T1D oraz konieczności stosowania insuliny. Niemniej jednak, wszystkie trzy leki – szczególnie tirzepatide – wykazują solidny profil skuteczności w zakresie redukcji masy ciała, choć nie powinny być traktowane jako podstawowe narzędzie do poprawy kontroli glikemii.

Wpływ semaglutide na profil lipidowy (obniżenie cholesterolu całkowitego i LDL) oraz działanie liraglutide na wskaźnik ACR są zgodne z danymi z badań ADJUNCT ONE, ADJUNCT TWO oraz LEADER, które potwierdziły korzyści kardiometaboliczne i nefroprotekcyjne tych leków u pacjentów z otyłością.

Jakie są główne ograniczenia tego badania?

Autorzy wskazują kilka istotnych ograniczeń. Po pierwsze, badanie miało charakter prospektywny i obserwacyjny, co ogranicza możliwość wyciągania wniosków przyczynowo-skutkowych. Grupy były nierówne liczebnie i stosunkowo niewielkie, co mogło wpłynąć na moc statystyczną analiz. Brak randomizacji i kontroli zmiennych, takich jak przestrzeganie zaleceń terapeutycznych czy dawkowanie insuliny, ogranicza wiarygodność wyników.

Ponadto, nie można wykluczyć błędu selekcji pacjentów. W danych dotyczących zdarzeń niepożądanych uwzględniono jedynie ciężką hipoglikemię i DKA, pomijając inne działania niepożądane, takie jak objawy żołądkowo-jelitowe. Autorzy podkreślają, że zweryfikowali dane dotyczące braku ciężkich zdarzeń i potwierdzają ich poprawność, jednak brak szerszej oceny bezpieczeństwa stanowi istotne ograniczenie.

Badanie nie obejmowało pomiaru składu ciała, co oznacza, że obserwowana utrata masy ciała mogła obejmować również utratę beztłuszczowej masy ciała, co wymaga dalszych badań. Autorzy sugerują również, że przyszłe analizy na większych zbiorach danych powinny uwzględniać dodatkowe porównania między mężczyznami a kobietami.

Co to oznacza dla praktyki klinicznej w leczeniu cukrzycy typu 1?

Nowoczesne leki przeciwotyłościowe z grupy GLP-1 RA znacząco redukują masę ciała u pacjentów z otyłością i cukrzycą typu 1. Tirzepatide wykazuje najbardziej wyraźny efekt redukcji masy ciała, z umiarkowaną poprawą kontroli glikemii w porównaniu do semaglutide i liraglutide. Wielkość utraty masy ciała w okresie 12 miesięcy wydaje się nieco mniejsza niż u pacjentów bez cukrzycy, co może odzwierciedlać specyfikę metaboliczną T1D. Wyniki wspierają integrację leków przeciwotyłościowych jako terapii wspomagającej u osób z chorobą otyłości i współistniejącą cukrzycą typu 1. Szczególnie atrakcyjne jest zastosowanie tirzepatide, który nie tylko prowadzi do najwyższej redukcji masy ciała, ale również umożliwia znaczące obniżenie dziennej dawki insuliny. Potwierdzenie tych wyników w prospektywnych badaniach randomizowanych kontrolowanych jest niezbędne, aby dostarczyć solidnych dowodów naukowych uzasadniających szersze stosowanie leków przeciwotyłościowych u pacjentów z otyłością i T1D.