iDegLira vs insulina premiksowana: nowe dane z monitoringu CGM

Cukrzyca typu 2 dotyka coraz większej liczby pacjentów – prognozy wskazują, że do 2030 roku chorować będzie 510,8 miliona osób na świecie. Wraz ze wzrostem zapotrzebowania na insulinę (z 516,1 miliona fiolek rocznie w 2018 roku do 633,7 miliona w 2030 roku) rośnie również potrzeba optymalizacji schematów terapeutycznych. Wytyczne zalecają stopniowe dodawanie leków hipoglikemizujących w zależności od poziomu HbA1c, co bezpośrednio wpływa na częstość powikłań cukrzycy. Wprowadzenie inhibitorów SGLT-2 oraz agonistów receptora GLP-1 (GLP-1 RA) poszerzyło arsenał terapeutyczny o leki nie tylko poprawiające kontrolę glikemii, ale także redukujące ryzyko sercowo-naczyniowe i nerkowe.

Jednym z głównych problemów w leczeniu cukrzycy typu 2 pozostaje inercja kliniczna – opór przed wprowadzeniem terapii iniekcyjnej oraz niechęć do titracji insuliny. W efekcie rozpoczęcie insulinoterapii może być opóźnione nawet o ponad 6 lat, co prowadzi do złej kontroli glikemii i nasilenia powikłań. Premiksowana insulina poprawia kontrolę glikemii, ale zwiększa ryzyko hipoglikemii i przyrostu masy ciała, co negatywnie wpływa na przestrzeganie zaleceń przez pacjentów. Z kolei terapie skojarzone o stałym stosunku (FRC) – takie jak połączenie degludeku z liraglutydem (iDegLira) – oferują alternatywę, łącząc działanie insuliny bazowej z efektami GLP-1 RA.

Dotychczasowe badania retrospektywne wykazały, że FRC charakteryzuje się wyższym przestrzeganiem zaleceń i mniejszym ryzykiem hipoglikemii w porównaniu do schematów basal-bolus, choć redukcja HbA1c była nieco mniejsza. Co istotne, żadne z wcześniejszych badań nie oceniało glikemii za pomocą ciągłego monitorowania glikemii (CGM) – technologii, która dostarcza precyzyjnych danych o dobowych wahaniach glukozy i czasie w docelowym zakresie glikemii (TIR). Niniejsze badanie wypełnia tę lukę, jako pierwsze wykorzystując CGM do porównania premiksowanej insuliny i FRC iDegLira w warunkach rzeczywistej praktyki klinicznej.

Jak zaprojektowano badanie i kogo objęto obserwacją?

Do prospektywnego badania włączono 37 pacjentów z cukrzycą typu 2, leczonych w poradni diabetologicznej Uniwersyteckiego Centrum Medycznego w Mariborze. Kryteria włączenia obejmowały: rozpoznanie cukrzycy typu 2 od co najmniej 6 miesięcy, leczenie dwiema dziennymi dawkami premiksowanej insuliny (aspart 30 lub lispro 25), wiek powyżej 18 lat, HbA1c poniżej 10% oraz całkowitą dzienną dawkę insuliny poniżej 70 jednostek. Wykluczono pacjentów wymagających wyższych dawek insuliny, z HbA1c powyżej 10%, schyłkową niewydolnością nerek, kobiety w ciąży lub karmiące oraz osoby przyjmujące leki mogące wpływać na glikemię lub dokładność sensora (glikokortykosteroidy, hydroksymocznik, wysokie dawki paracetamolu).

Badanie miało charakter samokontrolny – każdy uczestnik stanowił własną kontrolę, co pozwoliło na porównanie parametrów przed i po interwencji. Na początku pacjenci otrzymali zaślepiony system CGM (Dexcom G6) na 10 dni, podczas gdy nadal stosowali premiksowaną insulinę. Następnie przełączono ich na FRC iDegLira (50 jednostek degludeku / 1,8 mg liraglutydu) z dawką początkową 16 kroków dawkowania i tytracją do docelowego poziomu glukozy na czczo 5–7 mmol/l. Po 6 miesiącach leczenia iDegLira powtórzono pomiary antropometryczne, badania laboratoryjne oraz 10-dniowe monitorowanie CGM.

Dane z CGM obejmowały: czas w docelowym zakresie glikemii (TIR), czas poniżej zakresu (TBR; 3,0–3,8 mmol/l i <3,0 mmol/l), czas powyżej zakresu (TAR; 10–13,9 mmol/l i >13,9 mmol/l), współczynnik zmienności (CV%) jako wskaźnik wahań glikemii oraz wskaźnik zarządzania glikemią (GMI). Dodatkowo wizualnie identyfikowano szczytowe poziomy glukozy poposiłkowej po śniadaniu, obiedzie i kolacji (w ciągu 3 godzin od posiłku), korzystając z raportów pacjentów o godzinach spożywania posiłków. Oprogramowanie Dexcom Clarity umożliwiło również określenie odsetka TBR występującego w nocy (00:00–06:00), reprezentującego hipoglikemię nocną.

Jaka była charakterystyka badanej grupy?

Średni wiek uczestników wynosił 70,2 ± 10,0 lat, a mediana BMI 31,0 kg/m² (zakres międzykwartylowy: 28,0–34,0), co wskazuje na nadwagę lub otyłość I stopnia. Grupa składała się z 20 mężczyzn i 17 kobiet, ze średnim czasem trwania cukrzycy 15,2 ± 7,7 lat. W ciągu ostatnich 6 miesięcy 30 pacjentów (81%) było leczonych premiksowaną insuliną aspart, a 7 (19%) – premiksowaną insuliną lispro. Dodatkowo 70,2% uczestników przyjmowało metforminę, a 37,8% – inhibitory SGLT-2. Co istotne, 62,1% pacjentów miało co najmniej jedno powikłanie mikronaczyniowe, co podkreśla zaawansowany charakter choroby w tej grupie.

Wyjściowy poziom HbA1c wynosił średnio 7,39 ± 0,72%, co wskazuje na względnie dobrą kontrolę glikemii już na początku badania. Średnia dzienna dawka insuliny premiksowanej wynosiła 44,5 ± 12,5 jednostek, a średni poziom glukozy na czczo 8,25 ± 2,2 mmol/l. Warto zaznaczyć, że relatywnie dobra kontrola metaboliczna na wyjściu mogła ograniczyć skalę obserwowanej poprawy po przełączeniu na iDegLira, co należy uwzględnić przy interpretacji wyników.

Jakie zmiany w kontroli glikemii zaobserwowano po przełączeniu na iDegLira?

Przełączenie z premiksowanej insuliny na FRC iDegLira przyniosło istotne statystycznie poprawy w kluczowych parametrach kontroli glikemii. Czas w docelowym zakresie glikemii (TIR) wzrósł z 64,3 ± 18,0% do 71,2 ± 17,2% (p=0,027), co oznacza przyrost o 7 punktów procentowych. Zgodnie z konsensusem ATTD, wzrost TIR o co najmniej 5% jest uznawany za klinicznie istotny – przekłada się to na około jedną dodatkową godzinę dziennie spędzoną w docelowym zakresie glikemii, co wiąże się z redukcją ryzyka powikłań mikronaczyniowych.

Poziom HbA1c również uległ istotnemu obniżeniu – z 7,39 ± 0,7% do 7,10 ± 0,7% (p=0,045), co stanowi redukcję o 0,29%. Chociaż zmiana ta może wydawać się niewielka, należy pamiętać, że została osiągnięta przy znacznie zmniejszonej dawce insuliny i bez wzrostu częstości hipoglikemii. Średnia dzienna dawka insuliny spadła niemal o połowę – z 44,5 ± 12,5 jednostek do 23,1 ± 8,9 jednostek (p<0,001), co odpowiada redukcji o 21 jednostek dziennie. Taka redukcja dawki może być również związana z mniejszym ryzykiem hipoglikemii oraz zmniejszeniem insulinozależnego przyrostu masy ciała.

Poziom glukozy na czczo poprawił się z 8,25 ± 2,2 mmol/l do 6,92 ± 1,64 mmol/l (p=0,031), a wskaźnik zarządzania glikemią (GMI) spadł z 7,44 ± 0,8 do 7,09 ± 0,7 (p=0,021). Te wyniki potwierdzają, że FRC iDegLira skuteczniej kontroluje glikemię na czczo niż premiksowana insulina, co może wynikać z bardziej stabilnego profilu farmakodynamicznego insuliny degludek oraz dodatkowego działania liraglutydu na opróżnianie żołądka i wydzielanie glukagonu.

Czy przełączenie na iDegLira wpłynęło na częstość hipoglikemii i zmienność glikemii?

Chociaż czas poniżej docelowego zakresu glikemii (TBR) oraz częstość hipoglikemii nocnej zmniejszyły się liczbowo po przełączeniu na iDegLira, różnice te nie osiągnęły istotności statystycznej. Mediana TBR <70 mg/dl pozostała na poziomie 0,0% (0,0–1,0) zarówno na wyjściu, jak i po 6 miesiącach (p=0,203), podobnie jak TBR <54 mg/dl – 0,0% (0,0–0,0) w obu punktach czasowych (p=0,095). Hipoglikemia nocna <70 mg/dl zmniejszyła się z mediany 1,0% (0,0–2,0) do 0,0% (0,0–0,0) (p=0,099), natomiast hipoglikemia nocna <54 mg/dl pozostała na poziomie 0,0% w obu pomiarach (p=0,136).

Brak istotności statystycznej wynika prawdopodobnie z niskiej częstości hipoglikemii już na wyjściu, relatywnie krótkiego okresu obserwacji CGM (10 dni) oraz ograniczonej liczebności próby (n=37), co zmniejsza moc statystyczną do wykrycia rzadkich zdarzeń. Niemniej jednak, tendencja do redukcji hipoglikemii nocnej jest klinicznie istotna, zwłaszcza że nocne epizody hipoglikemii są często bezobjawowe i mogą prowadzić do poważnych konsekwencji zdrowotnych.

Współczynnik zmienności glikemii (CV%) nie uległ istotnej zmianie – z 28,6 ± 7,0% na wyjściu do 27,5 ± 5,4% po 6 miesiącach (p=0,229). Obie wartości są już poniżej zalecanego progu 36%, co wskazuje, że pacjenci mieli stabilną glikemię przed przełączeniem terapii, a interwencja nie zwiększyła wahań glikemii. Utrzymanie niskiej zmienności glikemii jest klinicznie istotne, ponieważ wahania glukozy są niezależnym czynnikiem ryzyka powikłań cukrzycy, w tym śmiertelności, chorób nerek i retinopatii.

Jaki wpływ miało przełączenie na masę ciała i zapotrzebowanie na insulinę?

Wprowadzenie GLP-1 RA w ramach FRC iDegLira miało istotny wpływ na masę ciała. Średnia masa ciała zmniejszyła się z 86,5 ± 14,3 kg do 84,5 ± 13,6 kg (p<0,001), co stanowi redukcję o 2 kg w ciągu 6 miesięcy. Chociaż ta utrata masy ciała może wydawać się niewielka, jest ona klinicznie korzystna w kontekście insulinoterapii, która zazwyczaj wiąże się z przyrostem masy ciała. Redukcja odpowiada spadkowi o 2,3% początkowej masy ciała, a BMI zmniejszył się z mediany 31,0 kg/m² do 30,0 kg/m² (p=0,002).

Mechanizm redukcji masy ciała wynika z działania liraglutydu – agoniści receptora GLP-1 hamują apetyt, spowalniają opróżnianie żołądka i zwiększają uczucie sytości. Wcześniejsze badania wykazały, że liraglutyd może redukować masę ciała o 4,7–6,0% w zależności od dawki, przy czym u 40,4–54,3% pacjentów osiąga się redukcję większą niż 5%. W kontekście niniejszego badania, mniejsza skala redukcji masy ciała może wynikać z faktu, że liraglutyd był stosowany w ramach FRC, a nie jako monoterapia, oraz z relatywnie krótkiego okresu obserwacji (6 miesięcy).

Równocześnie, jak wspomniano wcześniej, dzienna dawka insuliny została zredukowana niemal o połowę – z 44,5 do 23,1 jednostek (p<0,001). Ta dramatyczna redukcja zapotrzebowania na insulinę jest kluczową korzyścią kliniczną, ponieważ wyższe dawki insuliny są związane z większym ryzykiem hipoglikemii, przyrostem masy ciała oraz insulinoopornością. Redukcja dawki insuliny przy jednoczesnej poprawie kontroli glikemii sugeruje, że liraglutyd poprawia wrażliwość na insulinę i wspomaga działanie insuliny bazowej.

„Nasze wyniki sugerują, że przełączenie z premiksowanej insuliny na iDegLira może uprościć leczenie i poprawić wyniki glikemiczne, co widać w zwiększeniu TIR oraz redukcji HbA1c, poziomu glukozy na czczo, dawki insuliny i masy ciała, bez zwiększania częstości hipoglikemii” – piszą autorzy badania.

Co te wyniki oznaczają dla codziennej praktyki diabetologicznej?

Wyniki badania mają istotne znaczenie dla codziennej praktyki klinicznej, szczególnie w kontekście uproszczenia schematu terapeutycznego. Redukcja liczby zastrzyków z dwóch do jednego dziennie może znacząco poprawić przestrzeganie zaleceń przez pacjentów, zwłaszcza u osób starszych lub z problemami z pamięcią. Wcześniejsze badania prospektywne wykazały, że uproszczenie terapii za pomocą FRC poprawia wyniki w kwestionariuszu satysfakcji z leczenia cukrzycy (Diabetes Treatment Satisfaction Questionnaire) oraz wskaźniki codziennego funkcjonowania i dobrostanu psychicznego. Te korzyści wynikają prawdopodobnie z lepszego przestrzegania zaleceń i efektywności leczenia, bez towarzyszącego wzrostu hipoglikemii lub masy ciała.

FRC iDegLira może być szczególnie korzystne dla pacjentów, którzy opóźniają intensyfikację terapii ze względu na strach przed zastrzykami, hipoglikemią lub przyrostem masy ciała. Inercja kliniczna – opór przed wprowadzeniem insulinoterapii lub zwiększaniem jej dawki – jest znaną przyczyną pogorszenia kontroli glikemii. Zmniejszenie częstości zastrzyków do jednego dziennie oraz możliwość elastycznego podawania leku z dowolnym głównym posiłkiem może zmniejszyć opór pacjentów przed rozpoczęciem lub intensyfikacją insulinoterapii.

Dodatkowo, działanie kardioprotekcyjne i nefroprotekcyjne GLP-1 RA stanowi istotną wartość dodaną. Wcześniejsze badania wykazały, że agoniści receptora GLP-1 redukują ryzyko głównych zdarzeń sercowo-naczyniowych (MACE) o 14% oraz hospitalizacji z powodu niewydolności serca o 11%, a także obniżają ryzyko złożonego punktu końcowego nerkowego o 21%. W kontekście pacjentów z długotrwałą cukrzycą typu 2 i istniejącymi powikłaniami mikronaczyniowymi (jak w niniejszym badaniu, gdzie 62,1% pacjentów miało co najmniej jedno powikłanie), korzyści te mogą być szczególnie istotne.

Warto jednak pamiętać o ograniczeniach badania: nierandomizowany sposób doboru pacjentów, mała liczebność próby (n=37) oraz relatywnie krótki okres obserwacji CGM (10 dni) ograniczają moc statystyczną i możliwość uogólnienia wyników. Pomimo tych ograniczeń, obserwowane poprawy TIR, HbA1c, dawki insuliny i masy ciała są zgodne z wynikami wcześniejszych randomizowanych badań kontrolowanych. Autorzy podkreślają, że ze względu na relatywnie dobrą kontrolę glikemii na wyjściu (HbA1c ≈ 7,4% i TIR ≈ 64%), wyniki mogą niedoszacowywać potencjalnych korzyści u pacjentów z gorszą kontrolą metaboliczną.

Czy warto rozważyć przełączenie pacjentów z premiksowanej insuliny na iDegLira?

Niniejsze badanie dostarcza przekonujących dowodów, że przełączenie z premiksowanej insuliny na FRC iDegLira może przynieść wieloaspektowe korzyści kliniczne u pacjentów z cukrzycą typu 2. Kluczowe wyniki obejmują: wzrost czasu w docelowym zakresie glikemii o 7 punktów procentowych (przekraczający próg klinicznej istotności), obniżenie HbA1c o 0,29%, redukcję dziennej dawki insuliny o niemal połowę oraz utratę masy ciała o średnio 2 kg – wszystko to bez zwiększania częstości hipoglikemii. Dodatkowo, uproszczenie schematu do jednego zastrzyku dziennie może poprawić przestrzeganie zaleceń i jakość życia pacjentów.

Wyniki te są szczególnie istotne w kontekście praktyki klinicznej, gdzie inercja terapeutyczna często opóźnia intensyfikację leczenia. FRC iDegLira oferuje atrakcyjną alternatywę dla schematów basal-bolus lub premiksowanej insuliny, łącząc skuteczność kontroli glikemii z korzyściami metabolicznymi (redukcja masy ciała, niższe zapotrzebowanie na insulinę) oraz potencjalną ochroną sercowo-naczyniową i nerkową związaną z działaniem GLP-1 RA. Terapia ta może być szczególnie wartościowa dla pacjentów obawiających się częstych zastrzyków, hipoglikemii lub przyrostu masy ciała.

Należy jednak pamiętać o ograniczeniach badania – przede wszystkim o nierandomizowanym sposobie doboru pacjentów i małej liczebności próby. Autorzy słusznie postulują potrzebę większych, randomizowanych badań, które potwierdzą te wstępne obserwacje i pomogą zdefiniować podgrupy pacjentów, które mogą odnieść największe korzyści z tej formy terapii. Niemniej, już teraz wyniki sugerują, że FRC iDegLira zasługuje na uwagę jako opcja terapeutyczna u odpowiednio dobranych pacjentów z cukrzycą typu 2, zwłaszcza tych z nieoptymalną kontrolą glikemii na premiksowanej insulinie.