Farmakoterapia po operacjach bariatrycznych – klucz do sukcesu

Czy operacje bariatryczne wystarczają w walce z otyłością?

Operacje bariatryczne pozostają obecnie najskuteczniejszą metodą leczenia osób z ciężką otyłością, jednak długoterminowe utrzymanie efektów terapeutycznych stanowi istotne wyzwanie kliniczne. U znacznej części pacjentów obserwuje się ponowny przyrost masy ciała (RWG) lub niedostateczną utratę wagi (SWL), co wiąże się z nawrotem powikłań otyłościowych. Szacuje się, że około 1/3 pacjentów po operacjach bariatrycznych doświadcza ponownego przyrostu masy ciała przekraczającego 25% początkowo utraconej wagi. Problem ten skłonił klinicystów do poszukiwania skutecznych metod uzupełniających, które mogłyby wspomóc utrzymanie efektów chirurgii metabolicznej i bariatrycznej (MBS).

Leki stosowane w zarządzaniu otyłością (OMM) zyskują coraz większe znaczenie jako terapia adjuwantowa po MBS w przypadkach RWG lub SWL. Do najczęściej stosowanych preparatów należą: kombinacja naltrekson/bupropion o przedłużonym uwalnianiu (NB-ER), liraglutyd oraz semaglutyd. Stanowią one alternatywę dla operacji rewizyjnych, które wiążą się z wysokim ryzykiem powikłań. Badania wskazują, że farmakoterapia może skutecznie zapobiegać i kontrolować ponowny przyrost masy ciała lub niedostateczną utratę wagi po zabiegach bariatrycznych, jednak leki te są wciąż niedostatecznie wykorzystywane w praktyce klinicznej.

Jakie leki wspierają sukces operacji bariatrycznych?

Dostępne dane na temat skuteczności NB-ER u pacjentów po operacjach bariatrycznych są ograniczone. Tylko dwa retrospektywne badania z udziałem NB-ER raportowały dane dotyczące utraty masy ciała u pacjentów po MBS, jednak nie różnicowały one wyników między poszczególnymi lekami. Liraglutyd został dokładniej zbadany jako adjuwantowy OMM po MBS, w tym w dwóch randomizowanych kontrolowanych badaniach klinicznych (RCT). Badanie GRAVITAS (n=71) wykazało, że leczenie liraglutydem w dawce 1,8 mg w porównaniu z placebo wiązało się z różnicą w utracie masy ciała wynoszącą 6,81 kg vs 1,64 kg po 26 tygodniach. Metaanaliza 16 badań z zastosowaniem liraglutydu po MBS wykazała 8-punktową redukcję BMI i średnią redukcję 16 kg w TWL.

W przypadku semaglutydu, mimo braku aktualnych badań RCT, cztery retrospektywne badania wykazały znaczną utratę masy ciała u pacjentów z RWG. W jednym z badań obejmującym 55 pacjentów otrzymujących semaglutyd w niskiej dawce (0,5 mg) zaobserwowano TWL wynoszące 10,3%±55% po 6 miesiącach leczenia. Najnowszym lekiem w tej grupie jest tirzepatyd, nowatorski agonista receptora polipeptydu insulinotropowego zależnego od glukozy i peptydu glukagonopodobnego-1 (GLP-1 RA), który okazał się najskuteczniejszym OMM. W leczeniu nawrotu masy ciała po rękawowej resekcji żołądka, utrata masy ciała przy zastosowaniu tirzepatydu okazała się większa niż po semaglutydzie (15,5% vs 10,3%) przy 6-miesięcznej obserwacji.

Co mówią dane z badań klinicznych?

Australijscy badacze przeprowadzili jednoośrodkową, retrospektywną analizę prospektywnie zebranej bazy danych w klinice bariatrycznej w Sydney, obejmującą pacjentów po pierwotnych zabiegach regulowanej opaski żołądkowej (LAGB), rękawowej resekcji żołądka (LSG), ominięcia żołądkowego z jednym zespoleniem (OAGB) oraz po procedurach konwersyjnych. Do badania włączono 121 pacjentów, którym przepisano OMM: 64 pacjentów (52,8%) otrzymywało semaglutyd, 34 pacjentów (28,1%) NB-ER, a 23 pacjentów (19,1%) liraglutyd. Wśród uczestników 59,7% przeszło LSG, 11,8% OAGB, 6,7% LAGB, a 21,8% procedury konwersyjne. Nie stwierdzono istotnych różnic w początkowej masie ciała, BMI ani typach procedur bariatrycznych między trzema grupami OMM.

Farmakoterapię rozpoczynano średnio 3-4 lata po pierwotnych zabiegach, przy czym nie zaobserwowano istotnej różnicy w przypadku procedur konwersyjnych. Średni wiek pacjentów wahał się między 46,9±8,6 a 50,1±9,8 lat, z przewagą kobiet (88,2%-95,7%). Po operacjach bariatrycznych pacjenci osiągnęli średnią utratę masy ciała wynoszącą 28,4%±12,4% lub 74,1%±36,2% nadmiarowej masy ciała. Jednak z czasem nastąpił ponowny przyrost masy ciała średnio o 9,7 kg (IQR: 5,0-18,1 kg) lub 27,9% (IQR: 15,7%-57,8%) całkowitej utraty wagi. Badana kohorta składała się głównie z pacjentów z RWG, gdyż tylko 22,1% uczestników miało SWL.

Analiza skuteczności farmakoterapii wykazała, że pacjenci otrzymujący OMM utracili średnio 8,8% (IQR: 5,7%-14,1%) całkowitej masy ciała (p<0,0001) po medianie obserwacji wynoszącej 9,0 miesięcy (IQR: 5,0-12,0 miesięcy), co odpowiadało odzyskaniu 80,5% (IQR: 38,5%-184,2%) przyrostu masy ciała. Pacjenci stosujący NB-ER utracili 6,8% (IQR: 5,3%-9,4%) całkowitej masy ciała po medianie obserwacji wynoszącej 10,0 miesięcy. Grupa leczona liraglutydem osiągnęła utratę 9,1% (IQR: 7,1%-13,8%) całkowitej masy ciała po 9,1 miesiącach, natomiast pacjenci przyjmujący semaglutyd utracili 10,9% (IQR: 6,6%-14,7%) całkowitej masy ciała po 8,7 miesiącach obserwacji.

Czy leczenie adjuwantowe jest bezpieczne?

Działania niepożądane u większości pacjentów były łagodne i odzwierciedlały te obserwowane podczas badań klinicznych III fazy u pacjentów z otyłością. Pacjenci przyjmujący NB-ER najczęściej przerywali leczenie z powodu działań niepożądanych – spośród 44 pacjentów pierwotnie przyjmujących ten preparat, 10 (22,7%) zaprzestało stosowania leku w ciągu 6 tygodni z powodu AEs (bóle głowy, niewyraźne widzenie, zaburzenia mowy, lęk, kołatanie serca i żywe sny). Żaden z pacjentów przyjmujących liraglutyd lub semaglutyd nie przerwał leczenia z powodu działań niepożądanych.

Około 1/3 kohorty, która przerwała stosowanie NB-ER lub liraglutydu i przeszła na semaglutyd, zrobiła to głównie ze względu na koszty leku. Badanie potwierdziło bezpieczeństwo stosowania wszystkich trzech preparatów u pacjentów po MBS, przy czym działania niepożądane związane z GLP-1 miały głównie przejściowy i łagodny charakter żołądkowo-jelitowy. Mniej niż 5% pacjentów zdecydowało się na dalszą operację konwersyjną.

Jak zoptymalizować opiekę po operacjach bariatrycznych?

Wyniki badania wskazują, że farmakoterapia adjuwantowa pozwala pacjentom niemal powrócić do najniższej masy ciała osiągniętej po operacji bariatrycznej. Pomimo że semaglutyd wykazał największą utratę masy ciała, wszystkie trzy preparaty skutkowały klinicznie znaczącą 5% redukcją wagi. Wybór odpowiedniego OMM powinien być dokonywany indywidualnie, uwzględniając potrzeby pacjenta – w niektórych przypadkach wystarczająca może być sama kontrola apetytu, poprawa kontroli napadów objadania się przy minimalnej utracie masy ciała, z preferencją dla leku doustnego zamiast iniekcyjnego. W innych sytuacjach, gdy pacjenci przytyli znacznie lub doświadczają nawrotu powikłań związanych z otyłością, może być wymagana większa utrata masy ciała.

Warto podkreślić, że w 12-miesięcznym badaniu real-world przeprowadzonym przez Acosta i wsp. oceniano leczenie kierowane fenotypem w porównaniu z leczeniem niekierowanym fenotypem. Badacze zdefiniowali cztery fenotypy otyłości: głodny mózg (nieprawidłowa satacja), głód emocjonalny (jedzenie hedonistyczne), głodny przewód pokarmowy (nieprawidłowa sytość) i powolny metabolizm (obniżony wskaźnik metaboliczny). Stwierdzono 1,75-krotnie większą utratę masy ciała przy leczeniu kierowanym fenotypem po 12 miesiącach. NB-ER przepisywano pacjentom z historią głodu emocjonalnego i zachcianek żywieniowych, podczas gdy agonistów receptora GLP-1 zalecano pacjentom z nieprawidłowym uczuciem sytości.

Badanie to jest pierwszym, które wykazało bezpieczne i skuteczne stosowanie wszystkich trzech OMM u pacjentów z RWG/SWL po zabiegu OAGB. Jest to istotne, ponieważ w Australii OAGB wyprzedził obecnie RNYGB jako podstawową procedurę bariatryczną, a niewystarczająca odpowiedź w postaci utraty masy ciała występuje również po OAGB, przy czym około 7-34% pacjentów wymaga dalszej rewizji chirurgicznej. Istnieją ograniczone alternatywy dla nawrotu masy ciała po OAGB, z odsetkiem powikłań chirurgicznych wynoszącym od 10% do 16%.

Jakie wyzwania stoją przed przyszłymi badaniami?

Warto zauważyć, że w momencie przeprowadzania badania tylko naltrekson/bupropion, a następnie liraglutyd były dostępne. Semaglutyd otrzymał wówczas zatwierdzenie dla pacjentów z cukrzycą typu 2, a jego początkowe stosowanie było poza wskazaniami przy maksymalnej dawce 1,0 mg tygodniowo podawanej podskórnie. Tirzepatyd nie był jeszcze zatwierdzony do stosowania w Australii w czasie badania. Sydney Bariatric Clinic przeprowadza dużą liczbę rewizyjnych/konwersyjnych procedur bariatrycznych i jest jednym z niewielu ośrodków bariatrycznych w Australii wykonujących ominięcie żołądkowe z jednym zespoleniem zarówno jako procedurę pierwotną, jak i rewizyjną.

Do ograniczeń badania należy jego retrospektywny charakter, brak grupy kontrolnej placebo oraz możliwość wystąpienia błędu selekcji i czynników zakłócających. Porównania między różnymi OMM miały charakter wyłącznie eksploracyjny, ponieważ kohorty pacjentów nie były celowo dobierane pod względem danych demograficznych czy wyjściowych parametrów masy ciała. Większość przypadków pierwotnych MBS stanowiła LSG (59,7%), przy 21,8% procedur konwersyjnych. Podobnie jak w poprzednich doniesieniach, zaobserwowano dużą heterogeniczność, definiowaną przez szeroki IQR, w odpowiedzi na leczenie. Jest to oczekiwane, ponieważ kohorty składały się z pacjentów z RWG/SWL, niewystarczającą odpowiedzią na leki i lekami przepisywanymi specjalnie w celu tłumienia apetytu i zachcianek żywieniowych.

Podsumowując, badanie dostarcza dowodów na skuteczność stosowania OMM u pacjentów z ponownym przyrostem masy ciała lub niedostateczną utratą wagi po operacjach bariatrycznych. Wyniki wskazują, że wszystkie centra bariatryczne powinny rozważyć włączenie farmakoterapii jako elementu kompleksowej opieki pooperacyjnej. Konieczne są jednak dodatkowe rygorystyczne i długoterminowe badania w celu określenia optymalnego czasu rozpoczęcia leczenia, jego trwania, dawkowania oraz bezpieczeństwa stosowania OMM po zabiegach bariatrycznych.

Podsumowanie

Operacje bariatryczne, mimo że stanowią najskuteczniejszą metodę leczenia ciężkiej otyłości, często nie zapewniają trwałych efektów – około jedna trzecia pacjentów doświadcza ponownego przyrostu masy ciała przekraczającego 25% początkowo utraconej wagi. W odpowiedzi na to wyzwanie klinicyści coraz częściej sięgają po leki stosowane w zarządzaniu otyłością jako terapię uzupełniającą po chirurgii bariatrycznej. Australijskie badanie retrospektywne obejmujące 121 pacjentów wykazało, że farmakoterapia adjuwantowa z zastosowaniem kombinacji naltrekson/bupropion, liraglutydu lub semaglutydu pozwala pacjentom osiągnąć średnio 8,8% utraty całkowitej masy ciała, co odpowiada odzyskaniu ponad 80% przyrostu masy ciała po operacji. Semaglutyd okazał się najskuteczniejszy z medianą utraty 10,9% masy ciała, choć wszystkie trzy preparaty przyniosły klinicznie znaczące rezultaty. Leczenie było na ogół bezpieczne, z przejściowymi i łagodnymi działaniami niepożądanymi, głównie o charakterze żołądkowo-jelitowym, przy czym najwyższy odsetek przerwania terapii z powodu działań niepożądanych dotyczył kombinacji naltrekson/bupropion. Badanie potwierdza, że farmakoterapia stanowi skuteczną alternatywę dla ryzykownych operacji rewizyjnych i powinna być rozważana jako standardowy element kompleksowej opieki pooperacyjnej w ośrodkach bariatrycznych, choć konieczne są dalsze długoterminowe badania nad optymalnym czasem rozpoczęcia, dawkowaniem i trwaniem takiego leczenia.